<p class="ql-block"><b style="font-size:15px;">2025年6月10日，這項剛剛發(fā)表于頂級期刊《Immunity》（IF:25.5）的重磅研究，首次揭示了阿爾茨海默?。ˋD）中Aβ清除障礙的核心機制。</b></p> <p class="ql-block">科學(xué)家找到了阿爾茨海默病無法清除Aβ斑塊的真正原因</p><p class="ql-block">長期以來，我們知道<b>小膠質(zhì)細胞是大腦中重要的清道夫，可以吞噬并清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊</b>。然而，為什么這種清除機制會在阿爾茨海默病進展過程中突然失靈？這一直是神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域的未解之謎。</p><p class="ql-block">美國普渡大學(xué)和克利夫蘭診所的研究團隊發(fā)現(xiàn)：<b>Aβ不僅是被清除的目標，它反過來還能“毒化”小膠質(zhì)細胞，讓它們“變油”，徹底失去清除能力</b>。罪魁禍首，正是一種名叫 <b style="color:rgb(237, 35, 8);">DGAT2 的酶</b>。</p><p class="ql-block">一、小膠質(zhì)細胞，為何變得沉默了？</p><p class="ql-block">小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細胞。早期阿爾茨海默病中，它們會聚集到Aβ斑塊附近，積極吞噬和清理毒性蛋白。</p><p class="ql-block">但研究者在5xFAD阿爾茨海默病模型小鼠和AD患者腦組織中發(fā)現(xiàn)：</p><p class="ql-block">1、隨著疾病進展，靠近Aβ斑塊的小膠質(zhì)細胞體積變大，突起縮短，形態(tài)變鈍；</p><p class="ql-block">2、更重要的是，它們的胞質(zhì)內(nèi)充滿了脂滴（Lipid Droplets, LDs）。</p><p class="ql-block">脂滴是做什么的？脂滴原本是細胞用來存儲脂類的能量倉庫，但一旦積累過多，就像細胞被堵油了：<b>脂滴越多，吞噬功能越差，小膠質(zhì)細胞變得遲鈍、沉默，甚至有毒。</b></p><p class="ql-block">二、Aβ是誘因，DGAT2是執(zhí)行者</p><p class="ql-block">通過多維代謝組學(xué)和脂質(zhì)組分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)：</p><p class="ql-block">1、Aβ暴露會引發(fā)小膠質(zhì)細胞內(nèi)部自由脂肪酸（FFAs）減少，而三酰甘油（TGs）顯著增加；</p><p class="ql-block">2、而這種代謝轉(zhuǎn)換，正是由一個關(guān)鍵酶——DGAT2 介導(dǎo)的。</p><p class="ql-block">DGAT2 是一種催化 FFAs → TGs 轉(zhuǎn)化的“脂肪合成酶”，是脂滴形成的關(guān)鍵步驟。</p><p class="ql-block">在AD患者腦組織中，DGAT2高度活躍，特別是在Aβ斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞中。可以說：Aβ激活DGAT2，DGAT2促成脂滴，小膠質(zhì)細胞被“堵油”，失去吞噬能力。</p><p class="ql-block">其實這個閉環(huán)就是：Aβ沉積 → 激活DGAT2酶 → 合成大量三酰甘油（TGs） → 脂滴積累 → 吞噬功能失效 → Aβ無法清除 → Aβ繼續(xù)積累 → 閉環(huán)持續(xù)放大</p><p class="ql-block">以往研究知道AD相關(guān)基因如TREM2、APOE與脂質(zhì)代謝有關(guān)，但并不清楚具體哪條代謝通路控制脂滴形成。所以這篇文章的最大貢獻之一：就是將Aβ沉積和小膠質(zhì)細胞功能失調(diào)首次完整串聯(lián)成一個正反饋環(huán)。</p><p class="ql-block">三、實錘驗證：抑制DGAT2，恢復(fù)清除力！</p><p class="ql-block">在5xFAD小鼠模型中，研究團隊通過藥物或小分子降解劑抑制DGAT2表達，發(fā)現(xiàn)：</p><p class="ql-block">1、小膠質(zhì)細胞內(nèi)脂滴顯著減少；</p><p class="ql-block">2、吞噬Aβ的能力恢復(fù)；</p><p class="ql-block">3、最重要的——腦內(nèi)Aβ斑塊體積減少超過51%；</p><p class="ql-block">4、神經(jīng)元變性標志物APP表達顯著下降，提示神經(jīng)保護效果明確。</p><p class="ql-block">四、意義重大！阿爾茨海默病治療出現(xiàn)“代謝轉(zhuǎn)向”</p><p class="ql-block">1、它改變了我們對阿爾茨海默病免疫失敗機制的理解：不再是小膠質(zhì)細胞懶了、老了、壞了，而是它們在脂代謝上“被卡住了”。</p><p class="ql-block">2、它提供了全新的治療靶點：DGAT2，可用于開發(fā)下一代AD治療藥物；</p><p class="ql-block">3、它證明即便在晚期階段，清除系統(tǒng)仍可能被重新激活，這是治療策略的重大轉(zhuǎn)折點。</p><p class="ql-block">Aβ是引爆者，DGAT2是執(zhí)行者，而脂滴是阻塞免疫通道的油脂炸彈。</p><p class="ql-block">五、值得關(guān)注</p><p class="ql-block">真正理解了小膠質(zhì)細胞罷工的根本原因。DGAT2不是間接因素，而是機制核心，意味著干預(yù)它就可能恢復(fù)清除功能。</p><p class="ql-block">相比抗Aβ抗體，這種代謝調(diào)控方式更具前瞻性。DGAT2的抑制策略可能更快落地，特別是與已有脂代謝藥物管線的結(jié)合潛力巨大。</p><p class="ql-block">突破，常?？雌饋碇辉谝凰查g：一項機制被揭示，一個靶點被鎖定，一種疾病的可能轉(zhuǎn)機突然出現(xiàn)在我們眼前。</p><p class="ql-block">但真正的進步，從來不是靈光乍現(xiàn)的奇跡。</p><p class="ql-block">——脂滴如何讓大腦的清潔系統(tǒng)失效</p><p class="ql-block">——背后是數(shù)十年來在細胞代謝、免疫學(xué)、神經(jīng)退行性疾病上千百個實驗的積累，是一代又一代科學(xué)家對“為什么會失憶”這個終極問題的不懈追問。</p><p class="ql-block">——在一厘米寬的領(lǐng)域，挖掘一千米深的答案，終有一日，照亮一整個時代的黑暗角落。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">阿爾茨海默病是人類最復(fù)雜的腦病之一，如果我們連它為什么惡化都不明白，又憑什么寄希望一針見效的神藥？</p><p class="ql-block">來源：Prakash P, Manchanda P, Paouri E, Bisht K, Sharma K, Rajpoot J, Wendt V, Hossain A, Wijewardhane PR, Randolph CE, Chen Y, Stanko S, Gasmi N, Gjojdeshi A, Card S, Fine J, Jethava KP, Clark MG, Dong B, Ma S, Crockett A, Thayer EA, Nicolas M, Davis R, Hardikar D, Allende D, Prayson RA, Zhang C, Davalos D, Chopra G. Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer's disease. Immunity. 2025 Jun 10;58(6):1536-1552.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2025.04.029IF: 25.5 Q1 . Epub 2025 May 19. PMID: 40393454</p>