<p class="ql-block">在論文答辯會(huì)上。</p> <p class="ql-block">作為國內(nèi)頂級(jí)藥理和新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，我們經(jīng)常收到各種民間藥方，要求給予推廣應(yīng)用。提供者常常信誓旦旦地保證可以包治百病，甚至起死回生。有些藥方的確有神奇療效，比如青蒿素可以治療瘧疾，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。但是有些藥方?jīng)]有經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)寞熜?yàn)證或者作用機(jī)制研究，更缺乏嚴(yán)格的毒副作用研究。有些不僅無效，還對(duì)身體有害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40％的藥物性肝炎是由有毒的中藥引起。如何發(fā)現(xiàn)、鑒定、評(píng)估這些民間藥方，不輕信任何說辭，同時(shí)不錯(cuò)過任何有效的藥物，是一個(gè)非常困難又必須面對(duì)的工作?？茖W(xué)研究的方法之一就是抓住偶然遇到的信息，去偽存真，提取出有科學(xué)價(jià)值的內(nèi)容。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">我在北京醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)在為北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）上學(xué)期間，聽說民間有一個(gè)治療羊角風(fēng)（癲癇）的藥方：在白蘿卜上扎49個(gè)洞，每個(gè)洞里放一粒黑胡椒，掛在屋檐下自然風(fēng)干，從某村一口古井里面取水煮蘿卜胡椒湯喝，就可以治療羊角風(fēng)。北京醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系裴印泉團(tuán)隊(duì)引入了一個(gè)聽源性癲癇的大鼠模型，強(qiáng)烈的鈴聲會(huì)誘發(fā)大鼠癲癇發(fā)作，與患者一樣，出現(xiàn)角弓反張等典型癥狀。這個(gè)動(dòng)物模型剛好可以用來驗(yàn)證蘿卜胡椒湯是否有抗癲癇作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給大鼠喝了蘿卜胡椒湯以后的確可以減少癲癇發(fā)作。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">這個(gè)藥方里面有三個(gè)重要成份：蘿卜、胡椒和水，究竟是哪個(gè)成份有治療作用呢？實(shí)驗(yàn)證明，換了別處的水煮湯仍然有效，把蘿卜去掉，用黑胡椒煮水還有效，但是去掉黑胡椒就失去了療效，說明有效成分在黑胡椒里面。這是一個(gè)去偽存真的過程。進(jìn)一步的研究不僅提純了黑胡椒中有抗癲癇作用的生物堿，確定了其結(jié)構(gòu)，并且通過對(duì)分子結(jié)構(gòu)的修飾，產(chǎn)生了一系列生物堿衍生物，都有不同程度的抗癲癇作用，我們稱其為胡椒堿衍生物。課題組的老師都很興奮，希望能夠研發(fā)出一個(gè)抗癲癇新藥。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">這時(shí)候課題組遇到了難題，雖然證明了胡椒堿有抗癲癇療效，但對(duì)其作用機(jī)制一無所知，不知道體內(nèi)藥物作用的靶點(diǎn)，就不能定向設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物，以便合成出療效更好，毒副作用更小的藥物。同時(shí)也不能建立細(xì)胞水平和分子水平的高通量檢測(cè)方法，不能對(duì)大量結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的候選藥物進(jìn)行篩選。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">在胡椒堿研究中遇到的困難，是中藥和植物藥新藥研發(fā)過程中遇到的普遍現(xiàn)象。大約二十多年前，世界各大藥廠都建立了包括中草藥在內(nèi)的植物藥樣品庫，收集了已知植物藥的有效成分，希望從中發(fā)現(xiàn)對(duì)新藥研發(fā)有價(jià)值的線索。但有時(shí)雖然在疾病動(dòng)物模型上證明了先導(dǎo)化合物的療效，往往因?yàn)檎也坏阶饔脵C(jī)制和藥物作用靶點(diǎn)，不能對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，而以失敗告終。后來各大藥廠紛紛放棄了這個(gè)先找到有療效的藥物，再探索其作用機(jī)制的新藥研發(fā)思路，而采取先根據(jù)疾病病理機(jī)制確定體內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)，再尋找藥物分子的方法。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">這時(shí)候，我面臨為期六個(gè)月的畢業(yè)論文研究，正在選課題，了解這個(gè)項(xiàng)目以后，立刻決定來藥理學(xué)系做畢業(yè)論文設(shè)計(jì)，把闡明胡椒堿抗癲癇作用分子機(jī)制作為自己的畢業(yè)論文研究課題?，F(xiàn)在回想起來，真為當(dāng)時(shí)的決定捏了一把汗，我是初生牛犢不怕虎，不知道這個(gè)課題的難度和風(fēng)險(xiǎn)。雖然上學(xué)期間為培養(yǎng)科研能力做了大量準(zhǔn)備工作，課余時(shí)間讀了很多研究論文，幾乎所有的寒暑假都在實(shí)驗(yàn)室中度過，自以為對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究有一些了解，但是我面臨和要攻克的是一個(gè)世界性難題。科學(xué)研究不僅要拼決心，拼能力，拼思路，拼方法，還要拼設(shè)備，拼經(jīng)費(fèi)，特別是拼運(yùn)氣，缺一樣都不能成功。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">跟指導(dǎo)老師裴印泉和其他老師討論以后，我們認(rèn)為，癲癇發(fā)作是一種大腦極度興奮的病理狀態(tài)，如果胡椒堿可以加強(qiáng)腦內(nèi)原本存在的抑制性系統(tǒng)作用，則可能減少癲癇發(fā)作。腦內(nèi)最直接和有效的抑制系統(tǒng)是γ-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)：GABA作用于神經(jīng)細(xì)胞上的GABA受體，引起神經(jīng)細(xì)胞膜上的氯離子通道開放，造成神經(jīng)細(xì)胞超極化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性下降。如果胡椒堿也能與GABA受體結(jié)合，就可能通過激活GABA受體發(fā)揮對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞的抑制作用并產(chǎn)生抗癲癇療效。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">有了胡椒堿抗癲癇作用機(jī)制的科學(xué)假設(shè)，就可以甩開膀子大干，用實(shí)驗(yàn)結(jié)果來證明或者否定這個(gè)科學(xué)假設(shè)了。為了驗(yàn)證胡椒堿是否能與GABA受體結(jié)合，我把實(shí)驗(yàn)大鼠的大腦研磨成漿，用每分鐘兩萬轉(zhuǎn)的超速離心機(jī)分離提取GABA受體蛋白，用同位素標(biāo)記的GABA和胡椒堿衍生物做受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">在目標(biāo)明確，經(jīng)費(fèi)充足，設(shè)備有保證的情況下，我的積極性空前高漲，除了吃飯睡覺，幾乎所有時(shí)間都泡在實(shí)驗(yàn)室里，嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和程序操作，一點(diǎn)都不敢馬虎。努力奮斗了四個(gè)月后，終于拿到了一套完整的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因?yàn)槭巧锘瘜W(xué)實(shí)驗(yàn)，只有在完成所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集、處理、計(jì)算、分析、統(tǒng)計(jì)以后才知道最終結(jié)果。沒有想到的是，統(tǒng)計(jì)結(jié)果揭曉以后，令我大失所望！實(shí)驗(yàn)操作完全符合要求，但是胡椒堿不能與GABA受體結(jié)合，說明胡椒堿抗癲癇作用機(jī)制假設(shè)是錯(cuò)誤的。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">得知這個(gè)結(jié)果以后，我的心理壓力巨大，心情也沮喪到了極點(diǎn)，離畢業(yè)不到兩個(gè)月了，我正在經(jīng)歷科學(xué)生涯中的重大挫折，面臨不能畢業(yè)的危險(xiǎn)，一切理想和人生規(guī)劃都可能化為泡影！</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">在近乎絕望的時(shí)候，北醫(yī)的老師們給了我極大的鼓勵(lì)和指導(dǎo)：既然胡椒堿有抗癲癇作用，就一定會(huì)有機(jī)制，發(fā)現(xiàn)這個(gè)機(jī)制只是時(shí)間問題。<span style="font-size: 18px;">即使沒有找到真正抗癲癇作用機(jī)制，</span>你證明胡椒堿不是通過結(jié)合GABA受體產(chǎn)生療效，這個(gè)陰性結(jié)果也是對(duì)科學(xué)的貢獻(xiàn)，因此不會(huì)影響你畢業(yè)。這些話讓我鼓起勇氣，重新開始研究。通過閱讀文獻(xiàn)，我發(fā)現(xiàn)，GABA對(duì)大腦興奮性具有抑制性調(diào)節(jié)作用，而GABA系統(tǒng)本身功能也能夠被其他遞質(zhì)和受體調(diào)節(jié)：在同一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞上不僅有GABA受體，還存在苯二氮卓受體，后者被激活以后可以加強(qiáng)GABA受體的抑制性作用。根據(jù)這些信息，我馬上修正科學(xué)假設(shè)，重新設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證胡椒堿是否與苯二氮卓受體結(jié)合，通過加強(qiáng)GABA系統(tǒng)的抑制作用，發(fā)揮出抗癲癇作用。因?yàn)槎趯?shí)驗(yàn)和一期實(shí)驗(yàn)過程大同小異，通過前一個(gè)時(shí)期的操作，我對(duì)實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)駕輕就熟了，在很短的時(shí)間內(nèi)就完成了第二階段的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這一次我的科學(xué)假設(shè)是正確的，胡椒堿是通過結(jié)合苯二氮卓受體加強(qiáng)了GABA系統(tǒng)的抑制性作用，<span style="font-size: 18px;">黑胡椒抗癲癇的作用機(jī)制終于被我找到了！</span>我的研究結(jié)果為抗癲癇藥物新藥研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，掃清了障礙。<span style="font-size: 18px;">我也順利通過了畢業(yè)論文答辯（見圖）。</span></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">在名牌大學(xué)受教育的最大好處是能夠受到頂級(jí)科學(xué)家的熏陶，參與嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲许?xiàng)目，在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中不斷提高自己的邏輯思維能力和動(dòng)手能力。這一段經(jīng)歷對(duì)我一生影響巨大。不僅培養(yǎng)了我的科研能力，包括閱讀文獻(xiàn)，尋找科研課題，建立科學(xué)假設(shè)和研究思路，掌握實(shí)驗(yàn)常用方法和儀器設(shè)備，收集、處理、分析、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，論文寫作，更重要的是培養(yǎng)了我克服困難的勇氣和毅力。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><span style="font-size: 18px;">這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果本身對(duì)科學(xué)的貢獻(xiàn)可能微不足道，在此后的工作中我設(shè)計(jì)和完成的實(shí)驗(yàn)多得數(shù)不清，</span>但是這個(gè)畢業(yè)論文研究卻讓我終身難忘，對(duì)我職業(yè)生涯卻產(chǎn)生了巨大影響。在我申請(qǐng)博士研究生和之后申請(qǐng)工作的每一次面試中，我都會(huì)用這個(gè)故事來證明我接受過良好的科研訓(xùn)練，有一定的邏輯思維能力和解決問題的能力。這個(gè)故事每一次都會(huì)打動(dòng)對(duì)方，給我發(fā)放錄取通知書。</p>