(2021版)神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識

濟(jì)南的急救人老A

<h3>神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識（2021 版） 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科分會神經(jīng)重癥專家委員會 北京醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科分會神經(jīng)外科危重癥學(xué)組 通信作者：1.王寧，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科危重癥中心，北京 100053，Email：ningjing_wd@163.com；</h3><h3>2.周建新，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 100070，Email：zhoujx.cn@icloud.com</h3> <h1>一、概述 神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（neurosurgical central nervous system infections, NCNSIs），是指繼發(fā)于神經(jīng)外科疾病或需要由神經(jīng)外科處理的顱內(nèi)和椎管內(nèi)的感染，包括神經(jīng)外科術(shù)后硬膜外膿腫、硬膜下積膿、腦膜炎、腦室炎及腦膿腫，顱腦創(chuàng)傷引起的顱內(nèi)感染，腦室及腰大池外引流、分流或植入物相關(guān)的腦膜炎或腦室炎等[1]。本次共識主要關(guān)注的是神經(jīng)外科相關(guān)的CNSIs患者，其中細(xì)菌性感染是CNSI的主要類型，因此作為本次共識的重點。 CNSIs 分為原發(fā)性和繼發(fā)性感染。原發(fā)性 CNSIs 臨床并不多見。繼發(fā)性 CNSIs 中以腦膿腫最為典型，曾經(jīng)是神經(jīng)外科的常見病種類之一，其感染源大多來自臨近顱底結(jié)構(gòu)的組織器官感染，如鼻竇炎、中耳炎、牙周膿腫等，目前這類感染的發(fā)病率呈下降趨勢；而繼發(fā)于開放性顱腦損傷、各種原因引起的腦脊液漏、人工植入材料、腦室外引流（external ventricular drains，EVD）術(shù)、顱內(nèi)壓探頭置入及開顱手術(shù)等的引起的細(xì)菌性感染，成為 NCNSIs 的主要類型。 目前， NCNSIs 的早期確診有一定的困難。首先，由于病原學(xué)標(biāo)本，如腦脊液的獲取有賴于有創(chuàng)的腰椎穿刺、EVD 等操作，且腦脊液的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽性率不高；其次，昏迷、發(fā)熱、頸項強(qiáng)直、白細(xì)胞增高等表現(xiàn)具為非特異性；另外，影像學(xué)檢查依賴于 CT 或 MRI，甚至需要增強(qiáng)掃描，這些檢查不易捕捉到早期炎性改變的影像特征，且不便于進(jìn)行連續(xù)的影像學(xué)評價。因此，亟需對 CNSIs 的診斷方法確定規(guī)范的臨床路徑和標(biāo)準(zhǔn)，以期提高早期的確診率。NCNSIs 的治療也是臨床的難題。目前，能夠透過血腦屏障或在腦脊液中達(dá)到較高濃度的抗菌藥不多，在沒有病原學(xué)證據(jù)支持的情況下，如何經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥？近年在神經(jīng)系統(tǒng)重癥感染的患者中，耐藥菌較為常見，這使得臨床醫(yī)生在使用抗菌藥時面臨選擇困難。有鑒于此，本文組織國內(nèi)神經(jīng)外科、神經(jīng)重癥、感染科及臨床藥學(xué)等多學(xué)科相關(guān)專家，在復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上編寫了本共識，期待能提高這一嚴(yán)重疾病的診斷和治療水平，改善患者的預(yù)后。 本共識采用 GRADE（grades of rrecommendation assessment，development，and evaluation）評估體系，將循證證據(jù)等級劃分如下：（1）高等級：指高質(zhì)量隨機(jī)對照臨床研究、權(quán)威指南及系統(tǒng)評價/Meta 分析；（2）中等級：指有一定研究局限性的隨機(jī)對照研究（如未隱藏分組、未設(shè)盲等）、隊列研究或病例對照研究等；③低等級：是指病例報道、專家意見等。專家推薦等級如下：（1）強(qiáng)推薦：指該方案絕大多數(shù)患者或患者家屬、醫(yī)生和共識制定者均會采納；（2）中等推薦：指該方案多數(shù)人會采納，但仍有部分人不采納，要結(jié)合患者的具體情況做出決定；（3）弱推薦：指證據(jù)不足，需要患者或患者家屬與醫(yī)生共同討論決定。</h1> <h1>二、流行病學(xué)和常見病原菌 神經(jīng)外科術(shù)后的 CNSIs 感染率在 4.6%～25%[2]，占 CNSIs 的 0.8%～7%[3],但不同醫(yī)院、不同疾病、不同手術(shù)方式及不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后 CNSIs 發(fā)生率不盡相同。依據(jù)不同的手術(shù)類型，術(shù)后腦膜炎的發(fā)生率為 1.5%～8.6%，EVD 相關(guān)感染的發(fā)生率達(dá) 8%～22%[4]，頭部創(chuàng)傷、腰大池外引流引發(fā)CNSIs 的發(fā)生率分別為 1.4%、5%[5]。神經(jīng)外科術(shù)后腦膜炎和（或）腦室炎的病死率為 3％～33％[6]，即使 CNSIs 得以治愈，患者一般會遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙。 CNSIs 常見的病原菌包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌，以前兩者為主。厭氧菌是腦膿腫常見的致病菌。根據(jù) 2019CHINET（中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）的數(shù)據(jù)[7]，常見革蘭陰性菌為不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等，常見革蘭陽性菌為表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等；革蘭陽性菌的感染率為 55%，陰性菌為 45%。近年革蘭陰性菌所致的 CNSIs 呈現(xiàn)上升趨勢。</h1> <h1>三、臨床分型和臨床表現(xiàn) 1.臨床分型：CNSIs疾病分類繁多[8-9]，NCNSIs根據(jù)以下情況進(jìn)行分類：（1）根據(jù)解剖部位分為腦炎、脊髓炎、腦脊髓炎（主要侵犯腦和脊髓實質(zhì)），腦膜炎、脊膜炎及腦脊膜炎（主要侵犯腦和脊髓軟膜），腦膜腦炎（腦實質(zhì)和腦膜合并受累），腦內(nèi)膿腫，硬膜外膿腫，硬膜下膿腫，腦室炎。（2）根據(jù)病原體分為細(xì)菌、真菌、寄生蟲感染等。（3）根據(jù)發(fā)病進(jìn)程分為急性、亞急性及慢性CNSIs[10]，其中感染病程<2周為急性，2～4周為亞急性，>4周為慢性；慢性腦膜炎[11]是指腦膜炎癥狀及腦脊液中白細(xì)胞數(shù)增多>4周。（4）根據(jù)感染的嚴(yán)重程度分為，①輕度CNSIs：體溫>38 ℃，頭痛，意識清楚，格拉斯哥昏迷評分（GCS）為13～15分或無明顯的意識變化，頸強(qiáng)強(qiáng)直，腦脊液混濁，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)為（50~500）×106/L。②中度CNSIs：體溫>39 ℃，意識障礙，GCS 9～12分或較前下降2分，明顯頸項強(qiáng)直，腦脊液混濁，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)為（500~1000）×106/L，伴全身炎性反應(yīng)。③重度CNSIs：體溫>39 ℃或<36.0 ℃，昏迷，GCS≤8分或較前下降2分及有明顯的頸項強(qiáng)直；腦脊液為膿性，白細(xì)胞計數(shù)>1000×106/L及腦脊液葡萄糖< 1mmol/L；顱腦CT或MRI示腦室積膿和（或）分隔。 2.臨床癥狀和體征：（1）臨床癥狀包括，①全身感染癥狀：患者表現(xiàn)為體溫升高，多呈持續(xù)高熱，常用降溫方法效果欠佳，常伴有心率和呼吸加快，以及其他全身炎癥反應(yīng)。出現(xiàn)血壓降低或乳酸增高提示患者的預(yù)后不良[12]。②顱內(nèi)壓增高癥狀：患者出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐及視盤水腫等典型的顱內(nèi)壓升高癥狀。③意識和精神狀態(tài)改變：多數(shù)患者出現(xiàn)新發(fā)的煩躁、譫妄、嗜睡、昏睡甚至昏迷等進(jìn)行性意識狀態(tài)下降[13-14]。老年患者更容易出現(xiàn)意識障礙加重[15]。④伴發(fā)癥狀：顱內(nèi)感染可以造成患者局部神經(jīng)功能損傷，出現(xiàn)相對應(yīng)的癥狀。部分患者出現(xiàn)癲癇及下丘腦功垂體功能降低癥狀[16-17]。（2）典型體征包括，①腦膜刺激征：感染患者會出現(xiàn)頸強(qiáng)直、克氏征（+）及布氏征（+），但輕癥患者可不出現(xiàn)上述體征?？耸险鳎?）和布氏征（+）診斷CNSIs的敏感度及特異度均較低，故不能以沒有典型的神經(jīng)癥狀及體征排除CNSIs的診斷[18-19]。②分流術(shù)后感染體征：分流術(shù)后感染患者常出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，腦室-心房分流患者可出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的癥狀及體征；腦室或腰大池-腹腔分流術(shù)后發(fā)生分流管腹腔端感染者可伴隨腹部壓痛、反跳痛等腹膜炎體征，沿分流管皮下潛行部位出現(xiàn)紅、腫、局部壓痛等，提示分流管周圍組織感染[20]。 推薦意見：（1）神經(jīng)外科術(shù)后患者，出現(xiàn)發(fā)熱、意識水平下降以及全身感染表現(xiàn)，并排除神經(jīng)系統(tǒng)之外的感染灶要考慮CNSIs（低等級，弱推薦）。（2）腦室或腰大池-腹腔分流術(shù)后患者出現(xiàn)分流管皮下潛行部分紅、腫、壓痛，以及不明原因腹膜炎癥狀和體征均要高度懷疑分流管術(shù)后相關(guān)感染（中等級，強(qiáng)推薦）。</h1> <h1>四、影像學(xué)表現(xiàn) 依據(jù)感染部位和分期，CNSIs可以有不同的影像學(xué)表現(xiàn)，對于臨床高度懷疑CNSIs的患者，需要采用有針對性的影像學(xué)檢查協(xié)助診斷。另外，在整個治療過程中，需多次進(jìn)行影像學(xué)檢查，評估治療的有效性[21]。腦膜炎患者常規(guī)CT表現(xiàn)不明顯，部分患者強(qiáng)化后可見腦膜和腦皮質(zhì)增強(qiáng)信號，但無增強(qiáng)表現(xiàn)也不能排除診斷；腦炎患者M(jìn)RI早期變化比CT更加敏感，故應(yīng)首先考慮MR檢查協(xié)助診斷[22]。腦膿腫患者增強(qiáng)MR仍然是尋找和定位腦膿腫最敏感的檢查，增強(qiáng)CT可以顯示膿腫典型的環(huán)形增強(qiáng)病灶和低密度膿腔[23]。另外，MR彌散加權(quán)成像（DWI）與表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）對鑒別包膜期腦膿腫與顱內(nèi)腫瘤壞死囊變的意義較大：腦膿腫DWI上表現(xiàn)為高信號，ADC呈低信號；而顱內(nèi)腫瘤壞死囊變區(qū)DWI表現(xiàn)為低信號， ADC呈高信號[24]。 CNSIs患者常需要行腰椎穿刺，有引發(fā)腦疝的風(fēng)險[25]，故最好在腰椎穿刺前先行頭顱CT檢查，以明確顱內(nèi)情況，評估發(fā)生腦疝風(fēng)險。如出現(xiàn)新發(fā)的神經(jīng)功能缺損癥狀（除外腦神經(jīng)麻痹）、新發(fā)癲癇及意識障礙加重者需先行頭顱CT檢查，再行腰椎穿刺[26]。 </h1><h1>推薦意見：</h1><h1>（1）高度懷疑顱內(nèi)感染的患者，推薦行CT或MRI檢查以協(xié)助診斷和治療（中等級，強(qiáng)推薦）。</h1><h1>（2）推薦使用增強(qiáng)MRI和DWI序列，協(xié)助腦膿腫的鑒別診斷（中等級，強(qiáng)推薦）。</h1><h1>（3）對以下高度懷疑顱內(nèi)感染的患者需在腰椎穿刺前行頭顱CT檢查評估發(fā)生腦疝的風(fēng)險：在水腫高峰期出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)功能缺損癥狀（除外腦神經(jīng)麻痹）、新發(fā)癲癇、意識障礙加重等（中等級，強(qiáng)推薦）。（4）腦室-腹腔分流術(shù)后若患者出現(xiàn)不明原因的腹膜炎癥狀，可行腹部超聲和CT檢查協(xié)助診斷分流管腹腔端情況（中等級，強(qiáng)推薦）</h1> <h1>五、危險因素 神經(jīng)重癥患者往往病情危重，在住院過程中經(jīng)歷多次神經(jīng)外科手術(shù)或檢查操作，增加了CNSIs的發(fā)生率。因此，系統(tǒng)地總結(jié)患者的易感因素，有針對性地進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)和預(yù)防CNSIs的發(fā)生。常見易感因素如下： 1.患者自身的因素：年齡>70歲[27]、合并糖尿病或血糖控制不良、免疫功能低下 [28- 29]，GCS<9分[31]，以及原發(fā)性損傷嚴(yán)重，特別是開放性顱腦損傷[30]。 2.手術(shù)相關(guān)因素：污染傷口[32]、小腦幕下手術(shù)[32]、手術(shù)時間>4h、接受≥2次開顱手術(shù)[34]及術(shù)中出現(xiàn)大量失血或有植入物均明顯增加顱內(nèi)感染的發(fā)生率[35]。 3.術(shù)后因素：（1）腦室或腰大池引流管放置時間>5 d、留置引流管過程中頻繁留取腦脊液標(biāo)本、引流管口出現(xiàn)腦脊液漏、穿刺道出血及雙側(cè)同時行EVD等引流管相關(guān)因素[36-40]。（2）術(shù)后發(fā)生傷口或引流管腦脊液漏是發(fā)生顱內(nèi)感染的獨立危險因素[40]。（3）手術(shù)切口出現(xiàn)皮下積液增加顱內(nèi)感染的發(fā)生率[41] </h1><h1>4.其他因素：近期接受化療和免疫抑制劑治療[42]、術(shù)后長期使用呼吸機(jī)合并全身多器官感染[43]、術(shù)后長時間接受全腸外營養(yǎng)及合并嚴(yán)重低蛋白血癥[44]、術(shù)后長時間使用大劑量糖皮質(zhì)激素[45]、在監(jiān)護(hù)室接受神經(jīng)外科操作[46- 47]、傷口護(hù)理不當(dāng)?shù)染黠@增加CNSIs的發(fā)生率。</h1> <h1>六、實驗室檢查 1.血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)>10.0×109/L, 中性粒細(xì)胞比例>0.8，部分患者白細(xì)胞計數(shù)減少或正常。 2.腦脊液相關(guān)檢查：多數(shù)CNSIs 患者腰椎穿刺開放壓>200mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）[48]；急性期腦脊液外觀呈混濁、黃色或典型膿性表現(xiàn)。顱內(nèi)感染腦脊液的典型表現(xiàn)為白細(xì)胞計數(shù)超過 1 000 個/mm3，多核細(xì)胞比例>0.7。正常腦脊液葡萄糖濃度為 2.5～ 4.5mmol/L，因其受血清葡萄糖的影響，是血清葡萄糖水平的三分之二（66%）[49]，所以需同時檢測血清葡萄糖含量；腦脊液葡萄糖低于同期血清葡萄糖含量的 0.4 被認(rèn)為異常。高于每 500～800 個紅細(xì)胞中有 1 個白細(xì)胞的比例提示為穿刺引起的出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血[50]。腦脊液細(xì)胞數(shù)低于 1 000 個/mm3 也不能完全排除顱內(nèi)細(xì)菌性感染，需結(jié)合危險因素、臨床癥狀和體征以及腦脊液中多核細(xì)胞比例和葡萄糖等其他指標(biāo)等綜合考慮。 3.腦脊液涂片和微生物培養(yǎng)：懷疑顱內(nèi)感染時，需要在開始應(yīng)用或更改抗菌藥之前、抗菌藥處于谷濃度時收集血清和腦脊液樣本行涂片和微生物培養(yǎng)；做腦脊液培養(yǎng)的同時，也應(yīng)該行 2～4 次血培養(yǎng)檢查[51]；懷疑CNSIs 時，對切口分泌物、引流管頭端和取出的分流管等植入物要及時行涂片及微生物培養(yǎng)。 采集腦脊液標(biāo)本時，因第 1 管腦脊液被皮膚菌群污染的可能性很大[51]，故腦脊液收集要≥2 管，可以采用 3 管法。第 1 管腦脊液行生化檢查，第 2 或 3 管腦脊液行常規(guī)檢查、微生物培養(yǎng)或分子生物學(xué)檢測[51]。對于普通細(xì)菌培養(yǎng)，可以留取 2ml 腦脊液，懷疑為真菌或結(jié)核分枝桿菌感染者應(yīng)留取 5~10ml。在送血和腦脊液微生物培養(yǎng)的同時要及時送檢腦脊液涂片，因涂片結(jié)果回報速度快，以指導(dǎo)治療用藥[51]。采用傳統(tǒng)的腦脊液培養(yǎng)方法陽性率較低，多低于 40%[52]，腦脊液培養(yǎng)的陽性依賴于細(xì)菌濃度及是否應(yīng)用過抗菌藥及培養(yǎng)方法等[53]。若疑似 CNSIs 患者的首次腦脊液培養(yǎng)陰性，建議連續(xù)取 2～3 次腦脊液進(jìn)行培養(yǎng)，同時建議培養(yǎng)≥10 d，以除外痤瘡丙酸桿菌等[4]。將腦脊液放在兒童專用血培養(yǎng)瓶有可能提高培養(yǎng)陽性率。 4.分子生物學(xué)檢測方法：目前，已在臨床開展的檢測方法主要為病原體宏基因組學(xué)檢測技術(shù)，又稱二代測序技術(shù)（metagenomic next generation sequence，mNGS），其是將待測樣本的所有 DNA 或 RNA 混合測序，并通過將測序數(shù)據(jù)與病原體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，從而獲得病原體的信息。該技術(shù)直接檢測臨床標(biāo)本，對一些病因不明的或已使用抗感染藥物治療后的感染，仍有一定的檢測陽性率[54]。若腦脊液培養(yǎng)陰性，可行 mNGS 檢測可能的病原菌[52]；但因 mNGS 的背景菌常與某些菌具有高度相似性，易出現(xiàn)假陽性，需注意鑒別。 5.感染標(biāo)志物的檢查：包括，（1）降鈣素原（PCT）：腦脊液 PCT 在腦膜炎發(fā)作后 4 h 開始升高，6 h 達(dá)高峰，并持續(xù) 24 h 以上，是感染早期診斷的有用標(biāo)志物[55]，其截斷值目前仍有爭議。（2）乳酸:因腦脊液乳酸含量不受血清濃度的影響，其對 CNSIs 的診斷可能比葡萄糖更有優(yōu)勢[48]，對其參考值目前仍有爭議。 推薦意見：（1）懷疑 CNSIs 時，若無禁忌證，進(jìn)行腰椎穿刺測定開放壓、進(jìn)行腦脊液的常規(guī)和生化檢查、腦脊液培養(yǎng)，并測定血清葡萄糖（高等級，強(qiáng)推薦）。（2）懷疑 CNSIs 時，做腦脊液培養(yǎng)時同時進(jìn)行血培養(yǎng)，檢測腦脊液PCT 和乳酸（低等級，弱推薦）。（3）若疑似 CNSIs 者首次腦脊液培養(yǎng)為陰性，建議連續(xù)留取 2～3 次腦脊液進(jìn)行培養(yǎng)，同時建議培養(yǎng)至少 10 d（高等級，強(qiáng)推薦）。（4）若疑似CNSIs，2～3 次腦脊液培養(yǎng)陰性，且治療效果欠佳，建議做腦脊液mNGS 檢測（中等級，弱推薦）</h1> <h1>七、CNSIs 的診斷 CNSIs 的診斷分為臨床診斷和病原學(xué)確診診斷。符合下列 1～4 條為臨床診斷[14, 48]，符合 1~5 條為病原學(xué)確診診斷。 1.臨床表現(xiàn)：（1）全身炎性反應(yīng)：出現(xiàn)發(fā)熱（體溫>38 ℃）[4]或低體溫（<36℃），心率（>90 次/min）和呼吸頻率（>20 次/min）增快等全身感染表現(xiàn)。（2）意識和精神狀態(tài)的改變：出現(xiàn)嗜睡、昏睡，甚至昏迷等意識狀態(tài)進(jìn)行性下降,，以及疲乏、精神萎靡不振、譫妄等。（3）顱內(nèi)壓增高的癥狀及體征：出現(xiàn)頭痛頭暈、惡心嘔吐、視盤水腫等典型顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)；（4）腦膜刺激征：腦膜炎患者會出現(xiàn)頸部抵抗、克氏征和布氏征陽性。（5）伴發(fā)癥狀或體征：因感染的機(jī)制不同，患者可出現(xiàn)不同的伴發(fā)癥狀或體征，在不同的功能區(qū)會出現(xiàn)不同的局灶性功能缺失體征，同時可能會發(fā)生電解質(zhì)紊亂、腦積水[55]及垂體功能紊亂等。行腦室-腹腔分流者常伴隨腹部壓痛、反跳痛等腹膜炎體征。如行腦室-胸腔分流術(shù)，可出現(xiàn)胸膜炎體征。 2.血液相關(guān)檢查：血常規(guī)白細(xì)胞>10.0×109/L，中性粒細(xì)胞比例>0.8。 3.顱內(nèi)壓和腦脊液相關(guān)檢查：（1）顱內(nèi)壓：多數(shù)顱內(nèi)感染患者腰椎穿刺開放壓>200 mmH2O[48]。（2）腦脊液性狀：急性期腦脊液多為渾濁、黃色或呈膿性；（3）腦脊液白細(xì)胞數(shù)及比例：白細(xì)胞總數(shù)>100×106/L, 中性粒細(xì)胞比例>0.7。（4）腦脊液生化：腦脊液中葡萄糖含量降低（<2.2mmol/L）[56]，腦脊液葡萄糖/血清葡萄糖低于 0.4[57]。 4.影像學(xué)表現(xiàn)：腦膜炎的頭顱 CT 或 MRI 不具有特異性[58]，常提示腦彌漫性水腫、硬膜增厚強(qiáng)化；腦室炎可示腦室系統(tǒng)擴(kuò)張，或腦室內(nèi)有液平面；典型腦膿腫的 CT 和 MRI 增強(qiáng)可顯示腦內(nèi)出現(xiàn)典型的環(huán)形強(qiáng)化。 5.腦脊液、切口分泌物、引流管、植入物及手術(shù)標(biāo)本的涂片和培養(yǎng)：標(biāo)本涂片、引流管頭、植入物及腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性，是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但需除外污染和定植。 mNGS 技術(shù)、腦脊液 PCT 和乳酸的檢測能協(xié)助診斷。 推薦意見：</h1><h1>（1）患者出現(xiàn)發(fā)熱，顱高壓癥狀，腦脊液渾濁或膿性、白細(xì)胞增多、葡萄糖<2.2mmol/L 及腦脊液葡萄糖/血清葡萄糖≤0.4，CNSIs 臨床診斷成立（高等級，強(qiáng)推薦）。</h1><h1>（2）患者在臨床診斷基礎(chǔ)上，出現(xiàn)標(biāo)本涂片、引流管頭、植入物及腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性（排除污染和定植），CNSIs 病原學(xué)診斷成立（高等級，強(qiáng)推薦）。</h1> <h3>八、治療 NCNSIs 的治療包括針對病原菌的藥物、感染病灶的外科處理、并發(fā)癥的處理及系統(tǒng)性支持治療。 （一）抗菌藥物治療 抗菌藥的應(yīng)用是治療神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染重要的措施之一。涉及對病原菌敏感的抗菌藥選擇、最佳給藥途徑及正確的劑量和給藥方式。 1.用藥原則[14]：（1）懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染時，應(yīng)在抗菌藥使用前留取腦脊液、手術(shù)切口分泌物及血標(biāo)本，行常規(guī)、生化、涂片、細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗；盡早開始經(jīng)驗性抗菌治療[59- 60]。（2）抗菌藥首選易透過血腦屏障的殺菌劑，如頭孢曲松、頭孢噻肟、美羅培南及萬古霉素等。抗菌藥根據(jù)血腦屏障穿透性[以腦脊液藥物濃度的曲線下面積(AUC 腦脊液)/ 血清藥物濃度的曲線下面積(AUC 血清)進(jìn)行評估，取已知無腦膜炎或有腦膜炎時的最大值]分類， AUC 腦脊液/ AUC 血清>50%為穿透性高、5%～50%為穿透性中等、＜5%為穿透性低、微量或測不到為不能穿透[59, 61, 63-64]（表 1）。（3）按藥效動力學(xué)（PK）/藥代動力學(xué)（PD）理論用藥[61]，劑量建議按說明書允許的最大劑量或按超說明書用藥[62]。（4）在經(jīng)驗治療 48~72 h 后對治療反應(yīng)性進(jìn)行評估，療效不佳者，需重新考慮診斷；仍懷疑 CNSIs 時，則需考慮調(diào)整治療方案，如增加劑量、更換藥物、聯(lián)合用藥或考慮腦室內(nèi)注射或腰椎穿刺鞘內(nèi)注射藥物。（5）藥物要應(yīng)用足夠的療程，具體治療時間取決于致病菌、感染程度及治療效果。 表 1 常用抗菌藥血腦屏障穿透性分類 穿透性高（>50%a） 穿透性中等 （5%～50%b） 穿透性低（＜5%c） 不能穿透 氯霉素、磺胺嘧啶 、甲硝唑、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶、利奈唑胺、環(huán)丙沙星、莫西沙星 磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、氨芐西林、哌拉西林、青霉素、頭孢吡肟、頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、氨曲南、頭孢哌酮、亞胺培南、美羅培南[65]、氧氟沙星、左氧氟沙星、萬古霉素[65]、去甲萬古霉素[66]、利福平、乙胺丁醇、氨基糖苷類、舒巴坦、阿維巴坦[67]、磷霉素[68] 苯唑西林、頭孢唑啉、頭孢西丁多黏菌素、替加環(huán)素、達(dá)托霉素、兩性霉素 B 替考拉寧、克林霉素、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、伊曲康唑、棘白菌素 注：a、b、c 為腦脊液藥物濃度的曲線下面積/血清藥物濃度的曲線下面積比值 2.對疑似患者的經(jīng)驗性抗菌藥治療：CNSIs 的經(jīng)驗性治療應(yīng)考慮患者的年齡、易感因素、可能的致病菌和當(dāng)?shù)刂虏∥⑸锏捏w外藥敏數(shù)據(jù)來選擇藥物[69]。2017 年，美國感染病學(xué)會指南推薦萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的頭孢菌素（如頭孢吡肟、頭孢他啶）或碳青霉烯類（美羅培南）作為腦室炎和腦膜炎的經(jīng)驗性治療藥物[4, 70]。萬古霉素抗菌譜覆蓋革蘭陽性菌，如葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌等，而頭孢菌素或碳青霉烯類覆蓋需氧的革蘭陰性菌，故這兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用能覆蓋常見的革蘭陽性和陰性菌。頭孢菌素或碳青霉烯的選擇應(yīng)依賴于當(dāng)?shù)禺a(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的流行病學(xué)[69]。對 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥過敏和有美羅培南禁忌證的腦室炎和腦膜炎患者，建議使用氨曲南或環(huán)丙沙星以覆蓋革蘭陰性菌。使用萬古霉素 4～5 次后要監(jiān)測血清藥物谷濃度，使谷濃度應(yīng)維持在 15~20 μg/ ml。頭孢菌素類藥物對非炎性或輕度炎性腦膜的透過性很低，在嚴(yán)重炎性腦膜炎時可達(dá) 15%穿透性。美羅培南在非炎性或輕度炎性及嚴(yán)重腦膜炎透過率分別為 4.7%～25%和 39%[71]。經(jīng)驗性抗菌治療抗菌藥的選擇見表2，劑量見表 3。 推薦意見：（1）經(jīng)驗性抗菌藥治療推薦萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的頭孢菌素或碳青霉烯類（高等級，強(qiáng)推薦）。（2）使用萬古霉素 4～5 劑后要監(jiān)測血藥谷濃度，使谷濃度應(yīng)維持在 15~20 μg/ ml（高等級，強(qiáng)推薦）。 表 2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染的經(jīng)驗性抗菌藥治療建議[1] 易感因素 常見致病菌 起始治療 神經(jīng)外科術(shù)后感染 革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌 萬古霉素+頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南 腦室或腰大池外引流 凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡 萄球菌、革蘭陰性桿菌、痤瘡丙酸桿菌 萬古霉素+頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南 穿透傷 金黃色葡萄球菌，凝固酶陰性葡萄球菌，革蘭陰性桿菌 萬古霉素+頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南 顱底骨折 肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，A β群溶血鏈球菌 萬古霉素+三代頭孢菌素 腦膿腫或硬膜下積膿 鏈球菌和葡萄球菌屬 頭孢噻肟或頭孢曲松+甲硝唑 表 3 肝腎功能正?；颊呖咕幹委煹耐扑]劑量[4] 抗菌藥 成人日劑量（間隔時間，h） 抗菌藥 成人日劑量（間隔時間，h） 青霉素 G 2400萬U（4） 妥布霉素 5 mg/kg （8） 氨芐西林/舒巴坦 12g /6g（4） 萬古霉素 間歇給藥方案：負(fù)荷 20~35 mg/kg，維持 30~60 mg/kg（8~12）；持續(xù)給藥方案：負(fù)荷 15~20 mg/kg，維持 30~60 mg/kg（24h 持續(xù)滴注），作為間歇給藥方案無法達(dá)到治療目標(biāo)時的替代方案 頭孢曲松 4g（12-24） 利奈唑胺 1200 mg （12） 頭孢噻肟 8~12g（4~6） 達(dá)托霉素 6~10 mg/kg （24） 頭孢他啶 6g（8） 磷霉素 6~24g（6~8） 頭孢吡肟 6g（8） 利福平 600 mg（24） 頭孢哌酮/舒巴坦（2:1） 8g /4g（6） 甲氧芐啶- 磺胺甲惡唑 10~20mg/kg（6~12） 舒巴坦 6~8g（6–8） 替加環(huán)素 負(fù)荷 200 mg，維持 200 mg（12） 氨曲南 6~8g（6~8） 多黏菌素 B 負(fù)荷 2.0~2.5 mg/kg，滴注 2 h；維持 1.5 mg/kg（12），滴注1 h 美羅培南 6g（8）；對于最低抑菌濃度<32μg/ml 的耐藥革蘭陰性菌，每次滴注時間≥3 h 可能提高治療效果 兩性霉素B 脂質(zhì)體 5mg/kg（24） 環(huán)丙沙星 800~1200mg （8~12） 氟康唑 400~800mg（24） 莫西沙星 400mg（24） 伏立康唑 400mg（12） 阿米卡星 15mg/kg （8） 3.目標(biāo)性抗菌藥治療：一旦病原學(xué)檢查明確診斷，應(yīng)該根據(jù)不同病原菌和體外藥敏結(jié)果選擇相應(yīng)的抗菌藥。目標(biāo)性抗菌治療抗菌藥選擇見表 4。 </h3><h1>表 4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染目標(biāo)性治療的推薦方案[14, 59] 病原菌</h1>推薦方案 備選方案 1.金黃色葡萄球菌 甲氧西林敏感 苯唑西林或氨芐西林 備選方案萬古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素 2.耐甲氧西林 推薦方案萬古霉素 備選方案利奈唑胺、達(dá)托霉素 3.凝固酶陰性葡萄球菌 萬古霉素 備選方案利奈唑胺、達(dá)托霉素 4.表皮葡萄球菌 萬古霉素 備選方案利奈唑胺 5.腦膜炎奈瑟菌 頭孢噻肟或頭孢曲松 備選方案頭孢吡肟、氟喹諾酮、美羅培南 <h1>6.肺炎鏈球菌</h1>0.12μg/ml≤青霉素MIC≤ 0.06μg/ml 青霉素 G 頭孢曲松、頭孢噻肟 頭孢噻肟或頭孢曲松 MIC<1 μg/ml 頭孢噻肟或頭孢曲松 頭孢吡肟、美羅培南 備選方案頭孢噻肟或頭孢曲松 MIC≥ 1μg/ml 萬古霉素加頭孢噻肟或頭孢曲松 萬古霉素加莫西沙星、利福平 <h1>7.痤瘡丙酸桿菌</h1>青霉素 G 備選方案頭孢曲松、頭孢噻肟、萬古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素 <h1>8.腸球菌屬</h1>耐藥低風(fēng)險 氨芐西林/舒巴坦 利奈唑胺＋利福平 備選方案耐藥高風(fēng)險 萬古霉素 9.銅綠假單胞菌 頭孢他啶或頭孢吡肟 備選方案環(huán)丙沙星、美羅培南 10.鮑曼不動桿菌 美羅培南 替加環(huán)素、多黏黏菌素 B，硫酸黏菌素 11.腸桿菌科 頭孢噻肟或頭孢曲松 備選方案氨曲南、喹諾酮類、美羅培南 12.嗜麥芽窄食單胞菌 喹諾酮類 頭孢派酮/舒巴坦、替加環(huán)素，多黏菌素 產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌 美羅培南 頭孢吡肟、氟喹諾酮 13.念珠菌 兩性霉素 B 脂質(zhì)體 氟康唑、伏立康唑 14.曲霉菌 伏立康唑 兩性霉素 B 脂質(zhì)體、泊沙康唑 注：MIC 為最低抑菌濃度 （1）革蘭陽性菌感染：對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染，可以使用氨芐西林/舒巴坦治療。萬古霉素盡管具有不利的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，目前仍推薦為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥。根據(jù)實際體重計算萬古霉素劑量，對于肥胖、腎功能亢進(jìn)（肌酐清除率>130 ml/min）者采用 20~35 mg/kg 的負(fù)荷劑量，隨后每次以 15~20 mg/kg 的維持劑量每 8 或 12 h 給藥 1 次，使血清谷濃度達(dá)到 15～20 mg/L。利奈唑胺屬于惡唑烷酮類抑菌劑，容易穿過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，AUC 腦脊液/AUC 血清均接近于 1[72-73]，且因其抗菌譜與萬古霉素相似，故已成為萬古霉素的替代選擇[74]。替考拉寧與萬古霉素相比，其腦脊液滲透性較差，因此很少用于治療腦膜炎[71]。在腦膜炎時去甲萬古霉素的 AUC 腦脊液/AUC 血清為 0.18～0.43[66]，也可用于革蘭陽性CNSIs 的治療。葡萄球菌引起的腦室炎和腦膜炎患者不能使用 β-內(nèi)酰胺類或萬古霉素治療時，可采用利奈唑胺、達(dá)托霉素或甲氧芐啶磺胺甲惡唑治療。治療痤瘡丙酸桿菌感染，建議選用青霉素 G。如果分離的葡萄球菌對利福平敏感，可以考慮利福平聯(lián)合其他抗菌藥治療葡萄球菌性腦室炎和腦膜炎；推薦利福平作為聯(lián)合治療的一部分用于有顱內(nèi)或脊柱置入人工材料的患者，如腦脊液分流或引流術(shù)后。 <h1>推薦意見：（1）對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染，建議采用苯唑西林或氨芐西林治療（中等級，強(qiáng)推薦）。（2）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的感染，建議采用萬古霉素或利奈唑胺治療（中等級，強(qiáng)推薦）。（3）革蘭陽性菌引起的感染，不能使用 β-內(nèi)酰胺類或萬古霉素治療時，推薦使用利奈唑胺、達(dá)托霉素或甲氧芐啶磺胺甲惡唑（均為低等級，強(qiáng)推薦）。 （2）革蘭陰性菌感染[69]：治療三代頭孢菌素敏感的革蘭陰性桿菌感染，建議使用頭孢曲松或頭孢噻肟；治療假單胞菌屬菌種感染，建議使用頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南，替代藥物是氨曲南或具有體外活性的氟喹諾酮類；治療產(chǎn)廣譜 β 內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌感染，如果分離出非耐藥菌，應(yīng)使用美羅培南；治療不動桿菌屬菌感染，建議使用美羅培南；對于耐碳青霉烯類菌株，推薦硫酸黏菌素或多黏菌素B（通過靜脈和腦室內(nèi)給藥）；美羅培南為時間依賴性抗菌藥，延長輸注時間（每次≥3 h）可以提高治愈率[75]；亞胺培南因其可降低癲癇發(fā)作的閾值而增加癲癇發(fā)作風(fēng)險[59, 64]，應(yīng)避免應(yīng)用；替加環(huán)素是首個甘氨酰環(huán)類抗菌藥，對革蘭陽性及陰性菌、厭氧菌等均具有抗菌活性，尤其對多重耐藥菌包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌和耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌均具有良好的抗菌活性[63]。Sipahi 等[76]報道單用或聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素治療耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌引起的腦膜炎，治療成功率為 70%。多黏菌素B靜脈應(yīng)用后可導(dǎo)致色素沉著，多見于面部和頸部，發(fā)生率為 8%～15%[77- 78]，但色素沉著不影響治療效果，大部分患者在停藥后膚色可恢復(fù)。對于全身用藥 48～72 h 仍未取得預(yù)期效果的耐碳青霉烯類的革蘭陰性桿菌（特別是不動桿菌屬、銅綠假單胞菌及腸桿菌）所致的腦膜炎或腦室炎，可每天腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射5mg（5 萬U）多黏菌素B或12.5 萬U 多黏菌素甲磺酸鹽（CMS,約 4.1mgCBA 多粘菌素E）[79]。頭孢哌酮不易透過血腦屏障，舒巴坦常規(guī)劑量在腦脊液中也無法達(dá)到有效治療濃度[80]，但由于舒巴坦對鮑曼不動桿菌有較好的體外抗菌活性，并且隨著舒巴坦劑量的增加腦脊液中的濃度也明顯增加。因此，由碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌引起的 CNSIs 可使用高劑量舒巴坦（8g/d 或更高劑量）[81]。阿維巴坦較其他β內(nèi)酰胺酶有較高的血腦屏障穿透率，在兔 AUC 腦脊液為 AUC 血清的 38%[67]。頭孢他啶/阿維巴坦在 CNSIs 中的應(yīng)用仍待進(jìn)一步臨床實踐。磷霉素是一種低分子量抗菌素，有較好的血腦屏障穿透率，對多種革蘭陰性和陽性細(xì)菌都有殺菌活性，包括多重耐藥及泛耐藥致病菌[82]。對泛耐藥、全耐藥革蘭陰性菌革蘭陰性桿菌引起的感染，需聯(lián)合2種或3種藥物進(jìn)行治療[83]，見表 5。 推薦意見：（1）第三、四代頭孢菌素、氨曲南、美羅培南、磺胺類、喹諾酮類、萬古霉素及利福平等藥物腦脊液中濃度較高，可根據(jù)致病菌的敏感性選擇上述藥物（高等級，強(qiáng)推薦）。（2）對泛耐藥、全耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染，建議聯(lián)合 2 種或 3 種藥物進(jìn)行治療（低等級，強(qiáng)推薦）。（3）替加環(huán)素、多黏菌素等腦脊液穿透能力低的抗菌藥建議靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射給藥（低等級，強(qiáng)推薦）。</h1> <h1>表 5 泛耐藥和全耐藥革蘭陰性桿菌感染聯(lián)合用藥方案[84] 細(xì)菌類型 2 種藥物聯(lián)合 3 種藥物聯(lián)合 腸桿菌科 替加環(huán)素或多黏菌素+阿米卡星、美羅培南或磷霉素；替加環(huán)素＋多黏菌素 替加環(huán)素 + 多黏菌素 + 美羅培南 鮑曼不動桿菌 替加環(huán)素＋舒巴坦（或含舒巴坦制劑）、美羅培南或多黏菌素；多黏菌素＋美羅培南 舒巴坦（或含舒巴坦制劑）+ 替加環(huán)素 + 美羅培南 銅綠假單胞菌 多黏菌素+抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類、環(huán)丙沙星或利福平；抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+阿米卡星、環(huán)丙沙星或磷霉素 多黏菌素+抗銅綠假單胞菌 β 內(nèi)酰胺+ 環(huán)丙沙星；多黏菌素+抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+磷霉素 注：抗銅綠假單胞菌中β 內(nèi)酰胺類包括美羅培南、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦；磷霉素建議先于其他抗生素前 30 min 應(yīng)用 （3）真菌：中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病有多種治療方案，目前推薦兩性霉素 B 脂質(zhì)體單用或聯(lián)合氟胞嘧啶治療。氟康唑每日 400～800 mg（6～12 mg/kg）單用或聯(lián)合氟胞嘧β啶作為次選方案，適用于兩性霉素 B 不能耐受或病情相對較輕的患者。由于伏立康唑在腦脊液中有較高濃度，對于光滑念珠菌或克柔念珠菌所致 CNSIs 的患者，可考慮初始治療應(yīng)用兩性霉素 B 聯(lián)合氟胞嘧啶，病情穩(wěn)定后改用伏立康唑維持治療[54]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌感染時推薦伏立康唑作為主要治療用藥[85]，當(dāng)患者對伏立康唑不耐受或治療無反應(yīng)時，考慮應(yīng)用兩性霉素B 脂質(zhì)體或泊沙康唑[85]。 推薦意見：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌感染，推薦兩性霉素 B 脂質(zhì)體單用或聯(lián)合氟胞嘧啶治療，其次為氟康唑（中等級，強(qiáng)推薦）。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌感染，推薦伏立康唑治療，次選兩性霉素B 脂質(zhì)體或泊沙康唑（中等級，強(qiáng)推薦）。 （4）腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射藥物：治療 CNSIs 難點之一是由于血腦屏障的存在，抗菌藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)難以達(dá)到有效的治療濃度[86]，尤其是使用免疫抑制和抗炎治療（如糖皮質(zhì)激素），進(jìn)一步減少抗菌藥進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[87]。腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥，藥物直接進(jìn)入腦池及蛛網(wǎng)膜下腔，緩慢向腦表面彌散，能夠達(dá)到有效的藥物治療濃度，從而提高抗菌藥的療效。當(dāng)靜脈用藥48 ~72 h 效果不明顯, 而顱內(nèi)感染非常嚴(yán)重時可以考慮腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥 [14]。對腦室引流相關(guān)的感染建議腦室內(nèi)注射抗菌藥。腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射，應(yīng)選用不含防腐成份的抗菌藥，所用的劑量及濃度應(yīng)根據(jù)影像學(xué)所估測腦室大小和腦脊液引流量進(jìn)行調(diào)整（表 6），且需緩慢注射，如需要持續(xù)引流，注射后應(yīng)將引流管夾閉 15～120 min 以使藥物在整個腦脊液中均勻分布[88- 89]。腦脊液中抗菌藥有效治療濃度應(yīng)是致病菌最低抑菌濃度值的 10~20 倍[4]。青霉素和頭孢菌素會引起顯著的神經(jīng)毒性反應(yīng)，尤其是癲癇發(fā)作，不應(yīng)通過鞘內(nèi)途徑給藥[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)和（或）鞘內(nèi)給予多黏菌素可有效治療鮑曼不動桿菌腦室炎[88]?？咕幠X室或鞘內(nèi)給藥的推薦方案見表 6。 患者腦脊液培養(yǎng)出一種多重耐藥致病微生物，或 2 種致病微生物時，而靜脈聯(lián)合 1 種藥物腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射仍未控制顱內(nèi)感染時，可考慮應(yīng)用 2 種或 3 種藥物聯(lián)合腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射[87]。2016 年，Shofty 等[90]報道 23 例神經(jīng)外科術(shù)后耐碳青霉烯革蘭陰性桿菌感染的腦膜炎患者除給予全身用藥外，還給予腦室內(nèi)注射萬古霉素和阿米卡星，30 d 病死率較對照組明顯降低（8.7%對比 33.3%；OR= 0.19， 95% CI：0.04~0.99），且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 推薦意見：（1）嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染經(jīng)靜脈全身給藥治療效果不佳時，考慮腦室或鞘內(nèi)注射抗菌藥治療（低等級，強(qiáng)推薦）。（2）腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥時，要根據(jù)病情嚴(yán)格選擇藥物的種類、劑量及注射速度（低等級，強(qiáng)推薦）。（3）病原菌明確為多重耐藥菌或2種致病菌，單用1種抗菌藥腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射效果差的患者，考慮 2 種或 3種藥物聯(lián)合應(yīng)用（低等級，低推薦）。 </h1> <h1>表 6 推薦成人腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射的抗菌藥種類和劑量[4, 61, 70-71, 89] 抗菌藥種類 推薦劑量 不良反應(yīng) 慶大霉素 4～8 mg/24 ha,b 暫時性聽力喪失、癲癇、無菌性腦膜炎及腦脊液嗜酸性粒細(xì)胞增多 妥布霉素（不含防腐劑） 5 mg/24 h 類似慶大霉素 阿米卡星 30（5～50）mg/24 h 類似慶大霉素 鏈霉素 1 mg·kg-1·（24～48） h-1 暫時性聽力喪失、癲痛、脊神經(jīng)根炎、橫貫性脊髓炎、蛛網(wǎng)膜炎及截癱 美羅培南[91] 10 mg/12 h 高濃度時可引起癲癇發(fā)作 萬古霉素 10～20mg/24 ha，b 暫時性聽力喪失 多黏菌素 B 5 mg/24 h 腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭疼、頸部僵硬、腦脊液細(xì)胞計數(shù)和蛋白升高 黏菌素 E 甲磺酸鈉（1mg=1250IU） 10 mg（1.6~40 mg）/24 h 腦膜炎性反應(yīng)，大劑量可引起癲癇、食欲不振、躁動、水腫、疼痛及嗜酸性粒細(xì)胞增多 替加環(huán)素 1～10 mg/12 h 無嚴(yán)重不良反應(yīng) 達(dá)托霉素 5～10 mg/24 h 發(fā)熱 兩性霉素 B 0.1～0.5 mg/24 h 耳鳴、發(fā)熱、顫抖、帕金森綜合征 卡泊芬凈 5～10 mg/24 h 惡心、頭痛 注：a 腦室內(nèi)注射時根據(jù)成人腦室大小或容積推薦劑量：裂隙腦室，5 mg 萬古霉素或2mg慶大霉素；正常腦室，10mg萬古霉素或3mg慶大霉素；腦室擴(kuò)大，15～20mg萬古霉素或 4～5 mg慶大霉素。b 基于24h腦脊液引流量的給藥頻率建議如下：引流量<50 ml/24 h，1 次/3 d；50～100 ml/24 h，1 次/2 d；100～150 ml/24 h，1 次/d；150～200 ml/24 h，萬古霉素增加 5 mg，慶大霉素增加 1 mg，1 次/d；200～250 ml/24 h，萬古霉素增加 10 mg，慶大霉素增加 2 mg，1 次/d</h1> <h1>（二）外科干預(yù)治療 神經(jīng)系統(tǒng)感染明確后，必須考慮對感染原發(fā)病灶進(jìn)行外科處理，如顱骨固定或修補(bǔ)材料、EVD 和腰大池外引流管、Ommaya 囊引起的感染，要及時去除人工材料，拔除引流管，并對去除物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)；如為切口引起的感染，要及時進(jìn)行徹底的外科清創(chuàng)并進(jìn)行引流。如為腦室-腹腔分流管引起的感染，需先行抗感染治療；若抗感染治療無效，則拔除分流管，進(jìn)行臨時性外引流，待感染控制，腦脊液培養(yǎng)陰性后 7～10 d 再行分流術(shù)[70]。 1.充分引流炎性腦脊液：EVD 和腰大池外引流可引流出蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中含大量病原菌的滲出物及炎性因子，可降低腦脊液中的細(xì)菌濃度，能加速腦脊液循環(huán)，防止室管膜和蛛網(wǎng)膜下腔粘連，減少腦積水的發(fā)生；降低顱內(nèi)壓，減少切口局部腦脊液漏的概率[93]。當(dāng)出現(xiàn)明顯的顱內(nèi)占位性病變，如腦膿腫或嚴(yán)重的顱內(nèi)壓增高時，腰椎穿刺和腰大池外引流術(shù)是禁忌的[93]。出現(xiàn)腦室積膿時，可予腦室灌洗或采用腦室鏡治療[88]。經(jīng)皮下隧道 EVD 和經(jīng)皮下隧道腰大池外引流能減少穿刺部位腦脊液漏、引流管移位脫出及顱內(nèi)感染的概率，延長引流管引流時間可達(dá) 2～3 周。EVD 使用長程皮下隧道經(jīng)胸或腹部皮膚穿出時引流管引流時間可更長。 2.腦膿腫的治療：出現(xiàn)下列情況時，（1）膿腫直徑>2 cm，有占位效應(yīng)甚至腦疝；（2）有破入腦室風(fēng)險；（3）藥物治療無效；（4）真菌感染；（5）神經(jīng)功能缺損；（6）多房膿腫時，則需考慮膿腫穿刺引流或開顱膿腫切除術(shù)。對有骨窗患者可在超聲引導(dǎo)下行膿腫穿刺治療。 推薦意見：（1）對神經(jīng)外科植入物引起的感染，抗感染治療無效，需取出植入物（高等級，強(qiáng)推薦）。（2）腦室及腰大池外引流術(shù)，建議引流管經(jīng)皮下隧道潛行，皮下隧道距離≥5 cm（低等級，強(qiáng)推薦）。（3）腦膿腫直徑>2 cm，存在顱內(nèi)高壓等占位效應(yīng)甚至腦疝，考慮外科干預(yù)治療（高等級，強(qiáng)推薦）。（4）腦室積膿可考慮行腦室灌洗，或行腦室鏡治療（中等級，強(qiáng)推薦）。 （三）CNSIs 并發(fā)癥的處理和全身支持治療 CNSIs 的并發(fā)癥包括癲癇發(fā)作（17％）、缺血性卒中（14％～25％）、腦積水（3％～ 5％）、硬膜下積膿（3％）、腦膿腫（5％）及靜脈竇血栓形成（1％）等[53,94]。治療方案如下。 1.控制顱內(nèi)壓：主要以引流以及滲透性脫水為主要方法。出現(xiàn)腦積水時，可行側(cè)腦室、腰大池外引流術(shù)，出現(xiàn)膿腫時可行膿腫穿刺引流術(shù)。 2.癲癇防治：CNSIs 極易引起癲癇發(fā)作，要進(jìn)行癲癇預(yù)防等治療。 3.水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂：注意監(jiān)測電解質(zhì)及進(jìn)行血氣分析，出現(xiàn)異常及時糾正。 4.激素水平低下：注意監(jiān)測下丘腦-垂體及靶腺激素水平，出現(xiàn)低下及時補(bǔ)充糾正。 5.全身支持治療：CNSIs 需要關(guān)注全身情況，需對患者加強(qiáng)全身營養(yǎng)支持，給予充分能量和蛋白質(zhì)，避免低蛋白血癥和營養(yǎng)不良；適當(dāng)?shù)亟o予免疫調(diào)節(jié)輔助治療，避免免疫功能低下和抑制，維護(hù)臟器功能穩(wěn)定[95]。 （四）療效評判標(biāo)準(zhǔn)和治療時程 1.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：排除身體其他部位感染后，l~2 周內(nèi)下列指標(biāo)連續(xù) 3 次正常為臨床治愈：（1）體溫正常；（2）臨床感染體征消失；（3）腦脊液生化顯示糖含量正常，腦脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66；（4）腦脊液常規(guī)白細(xì)胞數(shù)量符合正常標(biāo)準(zhǔn)；（5）腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性；（5）血液白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞正常。 2.治療時程:對輕、中度 CNSIs 革蘭陰性桿菌建議治療 21 d，對金黃色葡萄球菌建議治療10~14 d[4]；對重度 CNSIs 推薦長程治療[14]，治療時程為 4~8 周，符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后繼續(xù)應(yīng)用抗菌藥治療 10~14 d，以防止復(fù)發(fā)。腦膿腫治療通常 4～6 周或治療至 CT/MRI 顯示病灶吸收[92]。</h1> <h1>九、預(yù)防措施 1.術(shù)前預(yù)防性抗菌藥使用：神經(jīng)外科術(shù)前抗菌藥預(yù)防性使用主要針對手術(shù)中最有可能引發(fā)感染的細(xì)菌，而不是將組織中的細(xì)菌全部殺滅[96]。Ⅰ類切口手術(shù)（清潔手術(shù)），包括無植入物神經(jīng)外科手術(shù)、腦脊液分流術(shù)、脊髓手術(shù)，有或無植入物、內(nèi)固定物的脊柱手術(shù)預(yù)防性用藥使用頭孢唑啉或頭孢呋辛，頭孢菌素過敏者可選用克林霉素。Ⅱ類切口手術(shù)（清潔-污染手術(shù)），包括經(jīng)鼻蝶竇神經(jīng)外科手術(shù)，預(yù)防性用藥可使用頭孢唑啉或頭孢呋辛＋甲硝唑，頭孢菌素過敏者使用克林霉素+慶大霉素或氨曲南預(yù)防。在手術(shù)切開皮膚前 30 min 給藥，30 min 內(nèi)滴完,如手術(shù)延長到 3 h 以上，或失血量超過 l 500 ml，可術(shù)中增加 l 次給藥。常規(guī)持續(xù)預(yù)防性使用抗菌素，不能減少顱內(nèi)感染的發(fā)生反而增加耐藥菌株出現(xiàn)的風(fēng)險[97]。 2.術(shù)后引流管的管理和拔除：神經(jīng)外科術(shù)中根據(jù)病情放置腦室、瘤腔內(nèi)、皮下等引流管。術(shù)后引流管的管理需注意：（1）引流管固定于床邊，不可抬高引流管袋以防引流液逆向流入顱內(nèi)引起感染。（2）保持引流管通暢，防止受壓、扭曲、折角或脫出。（3）一般腦內(nèi)、硬膜下、硬膜外或皮瓣下引流管應(yīng)在 24～48 h 內(nèi)盡早拔除[98]。 3.EVD 及腰大池外引流管的管理：行 EVD 及腰大池外引流術(shù)應(yīng)盡可能在手術(shù)室或者換藥室進(jìn)行。引流管拔除后，進(jìn)行無菌縫合 [99]。EVD 和腰大池外引流要采用走皮下隧道技術(shù)，能減少引流管移位、脫管、腦脊液漏及感染的發(fā)生率[100]。應(yīng)減少腦脊液標(biāo)本采集的頻率，每日評估引流量及引流液性質(zhì)，并注意引流管出皮膚處的情況，及時清除局部痂皮，若發(fā)現(xiàn)滲液應(yīng)立即處置，必要時重新縫合或拔除引流管。若病情允許盡早拔除引流管，留置時間不宜超過 2~3 周，必要時更換新的引流管。帶涂層的EVD 引流管能減少感染的概率[101]。 附 CNSIs 診斷與處理流程（圖 1）</h1> <h5>圖 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷和治療流程圖[69]（mNGS :宏基因組新一代測序技術(shù)）</h5> 共同執(zhí)筆曲鑫（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、程瑋濤（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、徐躍嶠（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、胡錦（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、余新光（解放軍第一醫(yī)學(xué)中心）、周建新（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）、王寧（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院） 共識專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）包義君（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院）、柴爾青（甘肅省人民醫(yī)院）、程瑋濤（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、崔建忠（唐山工人醫(yī)院）、竇長武（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、杜世偉（深圳大學(xué)總醫(yī)院）、范益民（山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、馮恩山（首都醫(yī)科大學(xué)附屬地壇醫(yī)院）、馮光（河南省人民醫(yī)院）、傅繼弟（航空總醫(yī)院）、馮華（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院）、付雙林（吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、高國一（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院）、高亮（同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院）、洪濤（南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、胡錦（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、黃齊兵（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、黃賢鍵（深圳市第二人民醫(yī)院）、吉宏明（山西省人民醫(yī)院）、賈旺（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）、江榮才（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、蔣傳路（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、康德智（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、李剛（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、李立宏（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院））、李良（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、凌鋒（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、劉杰（山東煙臺毓璜頂醫(yī)院）、劉勁芳（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、劉磊（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、劉如恩（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、劉志雄（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、馬小軍（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、漆松濤（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院）、錢濤（河北省人民醫(yī)院）、邱炳輝（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、屈延（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）、曲鑫（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、石廣志（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）、蘇亦兵（北京積水潭醫(yī)院）、孫曉川（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、田耕（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、田恒力（上海市第六人民醫(yī)院）、汪永新（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、王成偉（山東大學(xué)第二醫(yī)院）、王立群（河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、王茂德（西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、王寧（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、王任直（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、王碩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）、王之舟（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、魏俊吉（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、吳安華（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、謝筱琪（四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院）、辛濤（山東醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、徐廣明（山東省立醫(yī)院）、徐躍嶠（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、楊朝華（四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院）、楊軍（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、游潮（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、于炎冰（中日友好醫(yī)院）、余新光（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、岳樹源（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、張國斌（天津環(huán)湖醫(yī)院）、張鴻祺（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、張建民（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院）、張劍寧（解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心）、張亞卓（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）、趙世光（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)）、趙元立（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）、鄭波（北京大學(xué)臨床藥理研究所）、鐘春龍（上海東方醫(yī)院）、鐘書（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院）、周建新（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院） 利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突 參考文獻(xiàn) 參考文獻(xiàn) 【1】Brouwer MC, van de Beek D. 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(2021版)神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識

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