<p><b>《無癥狀頸動脈狹窄的醫(yī)學(xué)管理》</b></p><p>Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA,USA;Cardiovascular Division, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN,USA.</p><p>DOI：10.1016/j.pcad.2017.05.008</p> <p style="text-align: center;"><b>摘要</b></p><p style="text-align: center;"><b><span class="ql-cursor">?</span>（ABSTRACT）</b></p><p><br></p><p>頸動脈粥樣硬化是中風(fēng)和心血管疾病的主要危險因素。仍然沒有明確的治療無癥狀頸動脈狹窄患者的方法。盡管有幾項隨機(jī)臨床試驗支持對無癥狀重度CAS患者進(jìn)行血運重建可以降低其卒中風(fēng)險，然而這些試驗的參與者并未接受目前的最佳藥物治療（OMT）。對于多數(shù)患者，藥物治療可顯著降低其卒中風(fēng)險，且不需要面對動脈內(nèi)膜切除或支架置入術(shù)的圍手術(shù)期風(fēng)險。在本綜述中，我們討論了CAS和卒中的危險因素，并調(diào)查了這類患者OMT中各成分的數(shù)據(jù)。</p> <p style="text-align: center;"><b>縮寫與首字母縮略詞</b></p><p>ACAS =無癥狀頸動脈狹窄</p><p>ACST =無癥狀頸動脈外科手術(shù)試驗</p><p>ACT =無癥狀頸動脈狹窄試驗</p><p>CAS =頸動脈狹窄</p><p>CEA =頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)</p><p>CVD =心血管疾病</p><p>MI =心肌梗塞</p><p>OMT =最佳藥物治療</p><p><br></p> <p style="text-align: center;"><b>背景</b></p><p style="text-align: center;"><b><span class="ql-cursor">?</span>（background）</b></p><p><br></p><p>無癥狀的頸動脈狹窄（CAS）是動脈粥樣硬化性血管疾病的一種常見形式，其患病率隨年齡增長而增加。狹窄度超過50％的頸內(nèi)動脈（ICA）狹窄將在美國（US）的總?cè)丝谥邪l(fā)展至3-4％。這種疾病早在40歲就開始發(fā)展。在80歲或以上的男性中，患病率穩(wěn)步上升，高達(dá)11％。男性發(fā)病率高于女性，某些種族的亞群（包括高加索人和美洲原住民）發(fā)病風(fēng)險最高。盡管動脈粥樣硬化是CAS的最常見原因，其他潛在導(dǎo)致頸動脈血流障礙的病因包括纖維肌發(fā)育異常，放射治療，動脈炎和動脈夾層。鑒于本綜述的目的，本文討論將僅限于動脈粥樣硬化性CAS。</p><p><br></p><p>頸動脈粥樣硬化對腦血管健康及全身動脈血管都有重要意義。在美國，約有660萬人罹患中風(fēng)，500萬人存在短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），新發(fā)卒中79.5萬例/年。盡管在預(yù)防，診斷和治療方面取得了進(jìn)步，卒中仍然是美國第四大死亡原因。其中約87％屬缺血性卒中，其中20-30％可歸因于同側(cè)頸動脈粥樣硬化。另外，合并系統(tǒng)性粥樣硬化的頸動脈粥樣硬化患者，更易出現(xiàn)其它的心腦血管事件。最近的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)心肌梗塞、冠心病、心血管疾病的死亡綜合風(fēng)險高達(dá)22%，而無癥狀頸動脈粥樣硬化的患者則≥70%。</p><p><br></p><p>CAS引起的卒中風(fēng)險可能因狹窄程度而異。在1980年代的早期研究中，CAS≥50％的同側(cè)卒中高達(dá)3％，并且狹窄 >75％時，這種風(fēng)險增加到5.5％。然而，在隨后的幾十年中，報告的中風(fēng)風(fēng)險顯著降低，重度狹窄對人體的危害程度在諸多臨床隨機(jī)試驗中呈現(xiàn)下降趨勢時。這是因為，CVD危險因素的干預(yù)，以及心血管事件中一級和二級預(yù)防藥物的廣泛使用。近期的研究發(fā)現(xiàn)，狹窄度≥50％的患者在接受最優(yōu)的藥物干預(yù)條件下，年卒中風(fēng)險為0.34%，年TIA風(fēng)險為1.78%?？紤]到CAS的流行及其對發(fā)病率和死亡率的影響，臨床醫(yī)生需要時常向患者提供管理建議。盡管美國預(yù)防保健工作組(USPSTF)不建議對無癥狀患者進(jìn)行常規(guī)CAS篩查，但許多患者仍作為CVD風(fēng)險評估捆綁治療的一部分進(jìn)行篩查或在聽診頸動脈雜音后進(jìn)行相關(guān)檢查。其他應(yīng)提示頸動脈成像的癥狀包括構(gòu)音障礙、無力和共濟(jì)失調(diào)。多普勒超聲檢查是最常見的篩查CAS的影像學(xué)檢查方法（圖1）。在現(xiàn)有成像方式中，它是最具成本效益且侵入性最小的。</p><p><br></p><p>狹窄病變通常定義為ICA管腔>50%狹窄，但超聲也可以檢測無狹窄斑塊，其他顱外動脈粥樣硬化，以及指示遠(yuǎn)端疾病的波形異常。盡管較少的用于篩查，但是CT、MRI、有創(chuàng)血管造影也可以用來檢測CAS。</p> <p style="text-align: center;"><b>無癥狀CAS的血運重建</b></p><p style="text-align: center;"><b>（</b><b style="font-size: 15px;">Revascularization for asymptomatic CAS）</b></p><p><br></p><p>幾十年來，研究人員一直在研究頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)（CEA）在降低CAS患者同側(cè)卒中的風(fēng)險中的收益。對于因CAS所致TIA或卒中的人群，CEA的爭論極少。因此，2014年美國心臟協(xié)會/美國中風(fēng)協(xié)會指南提出了以下I類建議：“對于TIA患者過去6個月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中或非侵入性影像學(xué)證實同側(cè)嚴(yán)重（70-99％）頸動脈狹窄，如果圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡風(fēng)險估計低于6％，則建議使用CEA?！钡?，對無癥狀CAS的適當(dāng)處理仍存在爭議。</p><p><br></p><p>幾項隨機(jī)對照試驗研究了CEA在無癥狀CAS人群一級預(yù)防中的作用。退伍軍人事務(wù)（VA）合作研究小組于1993年發(fā)布的試驗將CAS≥50％的444名無癥狀男性隨機(jī)分配給阿司匹林或阿司匹林加CEA。平均隨訪50個月后，CEA組患者患側(cè)卒中，TIA和短暫性單眼失明的綜合預(yù)后降低了14.6％。通過手術(shù)干預(yù)，卒中的發(fā)生率從9.4％降低到4.7％。同樣的，無癥狀頸動脈狹窄（ACAS）試驗入組了1662例狹窄度≥60％的無癥狀患者。參與者被隨機(jī)分配到每天325毫克阿司匹林聯(lián)合降低CVD風(fēng)險的藥物治療組，或者CEA聯(lián)合藥物治療組。通過平均2.7年的隨訪，調(diào)查者估計，手術(shù)組的5年卒中或死亡風(fēng)險為5.1％，而單純藥物治療為11％。</p><p><br></p><p>最近，無癥狀頸動脈外科手術(shù)試驗（ACST）在3120例無癥狀狹窄≥60％的患者中進(jìn)行了CEA。將受試者在接受最佳藥物治療（OMT）的同時隨機(jī)分為CEA或非CEA組。值得注意的是，OMT并不是為所有個體預(yù)先指定的，使用抗血小板藥物、抗凝劑、抗高血壓藥物，特別是降脂藥物的比例在試驗期間是不同的。排除圍手術(shù)期中風(fēng)后，CEA與頸動脈卒中的發(fā)生率為2.7％，而OMT組為9.5％。很大程度上憑借這些結(jié)果，現(xiàn)有指南推薦，當(dāng)圍手術(shù)期中風(fēng)，MI和死亡的風(fēng)險小于3％，對于> 70％的無癥狀患者考慮使用CEA是合理的。越來越多的無癥狀頸動脈狹窄患者被推薦行頸動脈支架植入術(shù)，以避免外科手術(shù)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。</p><p><br></p><p>最近來自無癥狀頸動脈狹窄試驗(ACT-I)和頸動脈血管重建術(shù)預(yù)防卒中(CREST)的數(shù)據(jù)顯示，CEA和頸動脈支架植入術(shù)，圍手術(shù)期卒中、心肌梗死或死亡的發(fā)生率以及遠(yuǎn)期狹窄側(cè)卒中發(fā)生率相似。有趣的是，在10年的隨訪中，與隨機(jī)接受藥物治療的患者相比，隨機(jī)接受CEA的患者死亡率有統(tǒng)計學(xué)上的顯著增加（分別在直接CEA和藥物治療組分別為610例死亡和570例死亡，p = 0.008）。將來，美國頸動脈支架置入術(shù)的應(yīng)用將取決于本地的專家意見以及付款人報銷；支架植入由于其侵入性較小對許多患者仍然有吸引力。</p><p><br></p><p>具有里程碑意義的CEA試驗的一個關(guān)鍵限制是缺乏一種正式的評估，即在CAS中OMT對卒中的一級預(yù)防作用(表1)。例如，所有三個主要的試驗都發(fā)生在前他汀類藥物時代。在為期四個月的退伍軍人管理局研究中，有將近21%的被指定單獨接受藥物治療的人遭受了同側(cè)缺血性事件，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了目前對藥物治療的評估。盡管ACST研究中的患者經(jīng)常服用降脂劑，但在試驗期間，降脂率差異很大。從1993年到1996年，這些隨機(jī)分配的患者中只有17%的人在服用降脂藥物，而最后一組隨機(jī)分配的患者中這一比例只有58%。即使在最后的隨訪中，也只有70%的幸存者接受了降脂治療。在2002年心臟保護(hù)研究發(fā)表之前，在這個人群不太可能購買任何他汀類藥物。</p><p><br></p><p>在討論頸動脈的干預(yù)時，另一個經(jīng)常忽略的重要考慮因素是圍手術(shù)期風(fēng)險。在ACST中，CEA后30天內(nèi)卒中或死亡的發(fā)生率為3.1%。即使在最近的ACT-I和CREST-2試驗中，CEA術(shù)后的卒中或死亡率為1.7-2.3%，頸動脈支架植植術(shù)后為2.9-4.4%。真實世界數(shù)據(jù)顯示CEA后30天的死亡率接近5%。鑒于上述風(fēng)險，除非預(yù)期的圍手術(shù)期并發(fā)癥率小于3%，否則專業(yè)協(xié)會指南不建議對無癥狀患者進(jìn)行頸動脈預(yù)防性干預(yù)，然后許多人不符合這些預(yù)防性干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)。</p><p><br></p><p>目前，我們?nèi)匀狈﹃P(guān)于現(xiàn)代指南指導(dǎo)下的最佳藥物治療與頸動脈血管重建術(shù)的隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)。這一假設(shè)正在被CREST-2試驗驗證。盡管如此，近幾十年來，藥物治療在降低全國中風(fēng)率方面顯然發(fā)揮了重要作用。此外，許多患者考慮到圍手術(shù)期和共病率的風(fēng)險，拒絕進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。對于這類患者，積極的藥物治療仍然是必要的。在本綜述的剩余部分，我們將詳細(xì)探討針對CAS患者及CVD危險因素的特定藥物治療和生活方式改變的數(shù)據(jù)。</p> <p style="text-align: center;"><b>抗血小板</b></p><p style="text-align: center;"><b><span class="ql-cursor">?</span>（Antiplatelet therapy）</b></p><p><br></p><p>在CAS中抗血小板治療在預(yù)防原發(fā)性卒中方面的數(shù)據(jù)有限。婦女健康研究是一項對約40,000名年齡≥45歲且CVD病史的婦女進(jìn)行的試驗，她們隨機(jī)每隔一天接受阿司匹林100 mg或安慰劑的治療。</p><p><br></p><p>經(jīng)過10年的隨訪，阿司匹林組的卒中風(fēng)險降低了17%，這在很大程度上歸因于缺血性卒中風(fēng)險降低了24%。此外，服用阿司匹林可減少22%的TIA發(fā)生率。然而，本研究并沒有檢查腦血管事件是否可特異性歸因于CAS。</p><p><br></p><p>在無癥狀頸動脈硬化研究中，372例無癥狀頸動脈硬化患者(50%)與安慰劑對照，每日服用阿司匹林325毫克，隨訪2年。與安慰劑相比，阿司匹林治療并沒有顯著降低中風(fēng)(2.4%比2.3%)或短暫性腦缺血發(fā)作(3.5%比5.3%)的年發(fā)生率。</p><p><br></p><p>根據(jù)這些數(shù)據(jù)，當(dāng)前的指南包括對所有無癥狀CAS患者進(jìn)行阿司匹林治療的I類推薦。沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦特定劑量的阿司匹林。</p><p><br></p><p>盡管沒有數(shù)據(jù)可在無癥狀CAS中檢測阿司匹林-雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷，但在阿司匹林過敏的情況下，氯吡格雷可能是一個合理的選擇。</p><p><br></p><p>當(dāng)前，在沒有其他心血管疾病的情況下，尚無數(shù)據(jù)支持無癥狀CAS的雙重抗血小板治療或全身抗凝治療。因此，不應(yīng)規(guī)定治療方案。</p> <p style="text-align: center;"><b>血脂異常</b></p><p style="text-align: center;"><b>?(Dyslipidemia)</b></p><p><br></p><p>血脂異常的治療，特別是使用他汀類藥物，對減少卒中有巨大的影響。隨著2002年心臟保護(hù)研究的發(fā)表，一個重大的范式轉(zhuǎn)變發(fā)生了。在這項隨機(jī)對照試驗中，20,536名年齡40至80歲、有冠狀動脈疾病、其他閉塞性動脈疾病或糖尿病(DM)病史的高危個體在5年內(nèi)接受每日40毫克辛伐他汀或安慰劑的治療。</p><p><br></p><p>在意向治療分析中，辛伐他汀組卒中發(fā)生率降低了25%，這主要是由于缺血性卒中發(fā)生率降低了30%。值得注意的是，辛伐他汀組的CEA或頸動脈成形術(shù)也減少了50%。其他腦血管結(jié)果詳見表2。降脂劑對頸動脈粥樣硬化的影響尚不清楚。</p><p><br></p><p>一項對9項他汀類藥物試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)每減少10%，每年與頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(CVD的預(yù)測因子)減少0.73%相關(guān)，盡管這種交互作用沒有統(tǒng)計學(xué)意義(95%置信區(qū)間0.27-1.19)</p><p><br></p><p>纖維蛋白、膽汁酸隔離劑和依折麥布（依替米貝）并沒有顯示可以降低卒中發(fā)生率或CAS。這類新的PCSK9抑制劑藥物能夠顯著降低LDL-C，但目前還沒有結(jié)果數(shù)據(jù)顯示其在預(yù)防卒中方面的效果。</p><p><br></p><p>目前的專業(yè)指南建議，如果耐受，CAS患者應(yīng)使用高強(qiáng)度他汀類藥物(阿托伐他汀40-80mg /日或瑞舒伐他汀20-40mg /日)。目前的指南不再建議以LDL-C為目標(biāo);高強(qiáng)度的他汀類藥物通常能使LDL-C降低50%。對于他汀不能耐受的患者，可以考慮使用其他藥物。</p> <p style="text-align: center;"><b>高血壓</b></p><p style="text-align: center;"><b>?（Hypertension 、HTN)</b> </p><p>許多前瞻性和觀察性研究表明，HTN是中風(fēng)的獨立危險因素，而且在收縮壓和舒張壓(BP)范圍內(nèi)，這種危險都穩(wěn)定地增加。在對221例不同程度CAS患者的縱向研究和平均44個月的隨訪中，HTN患者卒中風(fēng)險較高(危險比2.07,95%可信區(qū)間1.17 3.68)。<br><br>多種藥物，包括噻嗪類藥物、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，已證明在治療HTN和降低卒中風(fēng)險方面有效。</p><p><br></p><p>盡管對無癥狀CAS患者的合適的BP指標(biāo)仍未解決，但提供者的最低BP指標(biāo)應(yīng)<140/90 mmHg，某些患者可通過降低BP獲益。</p> <p style="text-align: center;"><b>糖尿病</b></p><p style="text-align: center;"><b>?（Diabetes mellitus）</b></p><p>DM不僅是公認(rèn)的中風(fēng)的危險因素，也是CAS的危險因素。在一項對1058名無癥狀個體進(jìn)行篩查的頸動脈雙鏈研究中，糖尿病是CAS >70%最顯著的危險因素(優(yōu)勢比2.77,P = 0.0001)。</p><p><br></p><p>一項針對365名受試者的研究報告顯示，患有糖尿病的患者發(fā)生嚴(yán)重CAS的可能性是沒有糖尿病的患者的3倍多(優(yōu)勢比3.15,95%可信區(qū)間2.032-4.889)。317例非胰島素依賴型糖尿病和空腹血糖水平升高的患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，重度CAS的患病率為8.2%，對照組為0.7% (P = 0.0007)。</p><p><br></p><p>一些試驗已經(jīng)評估了血糖控制對中風(fēng)發(fā)病率的影響。ACCORD研究隨機(jī)選擇了1萬多名2型糖尿病患者，平均血紅蛋白A1c為8.1%，接受目標(biāo)血紅蛋白A1c低于6.0%的強(qiáng)化治療或目標(biāo)血紅蛋白A1c為7.0-7.9%的標(biāo)準(zhǔn)治療。<br><br>盡管達(dá)到了糖化血紅蛋白的目標(biāo)，但強(qiáng)化治療與死亡風(fēng)險增加22%有關(guān)，而致死性中風(fēng)沒有變化。同樣的，ADVANCE和Veterans Affairs的糖尿病試驗發(fā)現(xiàn)，改善血糖控制并不能降低卒中風(fēng)險。</p><p><br></p><p>迄今為止，沒有數(shù)據(jù)支持CAS控制血糖有益。盡管如此，考慮到糖尿病患者血糖控制對許多額外的微血管和大血管有益，所有CAS患者仍應(yīng)篩查糖尿病，對大多數(shù)同時患有糖尿病和CAS的患者，將A1c血紅蛋白定為<7.0%。</p> <p style="text-align: center;"><b>吸煙</b></p><p style="text-align: center;"><b>?（Cigarette smoking）</b></p><p><br></p><p>大量研究一致表明，吸煙是中風(fēng)的一個主要危險因素，它幾乎使一個人的總體危險增加一倍。</p><p><br></p><p>914例發(fā)生卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者發(fā)現(xiàn)，吸煙與嚴(yán)重頸動脈粥樣硬化獨立相關(guān)，發(fā)生率為60%(優(yōu)勢比1.5,95%置信區(qū)間1.1-2.0)。</p><p><br></p><p>心血管健康研究的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前吸煙和以前吸煙都與頸動脈壁增厚和CAS增加有關(guān)，50%的CAS從不吸煙者的4.4%增加到目前吸煙者的9.5%。因此，應(yīng)建議所有CAS患者戒煙。</p> <p style="text-align: center;"><b>營養(yǎng)與運動</b></p><p style="text-align: center;"><b>?（Nutrition and exercise）</b></p><p><br></p><p>一些研究已經(jīng)檢查了飲食成分對卒中風(fēng)險的影響。一項約25.8萬人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每天食用>5份水果和蔬菜與少于3份的人(相對風(fēng)險0.72,95%置信區(qū)間0.66-0.79)相比，與較低的缺血性卒中風(fēng)險相關(guān)。</p><p><br></p><p>在無心血管疾病病史的114,279名男性和女性的前瞻性隊列中，每天增加1份水果或蔬菜可以降低6%的缺血性中風(fēng)風(fēng)險。大量研究表明，鈉攝入量的增加與中風(fēng)風(fēng)險的增加有關(guān)。風(fēng)險的增加可能是由血壓的變化引起的。因此，CAS患者應(yīng)堅持低鈉高水果蔬菜的飲食。缺乏身體活動也是卒中的一個危險因素。</p><p><br></p><p>兩項獨立的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與低活動水平相比，高活動水平者缺血性卒中減少21%。</p><p><br></p><p>盡管尚不清楚降低卒中風(fēng)險所必需的運動量，但當(dāng)前的卒中指南建議健康成年人每天40分鐘/天，每周進(jìn)行3至4次中等強(qiáng)度到劇烈運動。</p> <p style="text-align: center;"><b>肥胖</b></p><p style="text-align: center;"><b>?（Obesity）</b></p><p>隨著全球肥胖率的上升，人們?nèi)找嬲J(rèn)識到它是卒中的獨立危險因素。 在超過220萬個人的薈萃分析中，體重指數(shù)（BMI）> 30對比BMI為18.5–24.9的缺血性卒中的相對風(fēng)險為1.64。</p><p><br></p><p>盡管關(guān)于肥胖與CAS之間聯(lián)系的數(shù)據(jù)很少，但一項針對310位意大利婦女的研究發(fā)現(xiàn)，BMI升高和腰臀比（衡量中央肥胖）均與頸動脈壁增厚相關(guān)。</p><p><br></p><p>有關(guān)減肥及其對中風(fēng)風(fēng)險影響的數(shù)據(jù)有限。在瑞典一項2010年的試驗中，肥胖患者被隨機(jī)分入減肥手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)治療，手術(shù)干預(yù)顯著降低了卒中的風(fēng)險（調(diào)整后的危險比0.66，P = 0.0008）。其中一些益處可能是通過改善BP控制來實現(xiàn)的。因此，建議CAS患者減肥目標(biāo)為BMI <25。</p><p><br></p><p><br></p><p>（PS:BMI=體重（千克）除以身高（米）的平方，O(∩_∩)O~~）</p> <p style="text-align: center;"><b>結(jié)論與未來方向</b></p><p style="text-align: center;"><b>?（Conclusions and future directions ）</b></p><p><br></p><p><span style="color: inherit;">鑒于大量的證據(jù)，通過藥物和生活方式干預(yù)降低危險因素對預(yù)防頸動脈粥樣硬化患者卒中至關(guān)重要。</span></p><p><br></p><p><span style="color: inherit;">CEA和頸動脈支架植入術(shù)在無癥狀患者中很常見，我們等待CREST-2試驗的結(jié)果，以了解現(xiàn)代OMT的血運重建作用。</span></p><p><br></p><p><span style="color: inherit;">在此期間，我們希望這一總結(jié)能讓臨床醫(yī)生更好地為患者提供OMT，并就其個人風(fēng)險和治療選擇進(jìn)行對話。</span></p><p style="text-align: center;"><br></p><p><br></p> <p style="text-align: center;"><b>利益沖突聲明</b></p><p style="text-align: center;"><b>（Statement of conflict of interest ）</b></p><p><br></p><p><span style="font-size: 18px;">沒有任何作者與本出版物有利益沖突。</span></p> <p style="text-align: center;"><br></p><p style="text-align: center;"><br></p><p style="text-align: center;"><br></p><p style="text-align: center;"><br></p><p style="text-align: center;"><br></p><p style="text-align: center;"><b style="font-size: 20px;"><span class="ql-cursor">?</span>譯者：陳向榮</b></p><p style="text-align: center;"><b style="font-size: 20px;">校對：吳宗濤</b></p><p style="text-align: center;"><b style="font-size: 20px;">審核：李東波</b></p><p><br></p> 原文：