IDEA 終入指南，輔助化療翻開新篇章 - - 2018版NCCN結(jié)腸癌指南更新解讀陳功醫(yī)生 <h3>陳功<br /></h3><h3>中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸科</h3> <h3>"2018年的NCCN結(jié)腸癌指南，來得比往年要晚一些"。</h3><h3><br /></h3><h3>當(dāng)我于2018年1月18日打開NCCN官網(wǎng)，發(fā)現(xiàn)期待已久的NCCN結(jié)腸癌指南2018 V1版已經(jīng)上線，頭腦中想到的就是上面那句改變自刀郎歌詞的話了。</h3><h3><br /></h3><h3>為何這么說呢？在過去的十余年時(shí)間了，每一年新版的NCCN結(jié)直腸癌指南均在上一年的11月左右更新，因此， 2018版結(jié)腸癌指南，真可謂是姍姍來遲。在1月17日下午，借本次來舊金山參加2018 ASCO GI會(huì)議的契機(jī)，我們參觀了UCSF（加州大學(xué)舊金山分校）醫(yī)療中心，并有幸再次與NCCN結(jié)直腸癌指南專家組副組長、來自UCSF癌癥中心的Venook教授交流，當(dāng)時(shí)我們就問他為何今年的NCCN指南發(fā)布得這樣延遲？他解釋說，主要是美國專家對有關(guān)IDEA研究數(shù)據(jù)及其推薦存在一些爭議。</h3><h3><br /></h3><h3>那么，新版指南究竟更新了哪些內(nèi)容？請大家跟隨我來先睹為快</h3> <h3 style="text-align: center; "><b style="font-size: 20px; text-align: center; color: rgb(237, 35, 8);">1. 全面刪除FLOX方案</b></h3><h3><br /></h3><h3>FLOX方案是5-FU/LV推注的RP方案聯(lián)合奧沙利鉑，基于美國大型III期研究NSABP C-07的驗(yàn)證，優(yōu)于當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)方案、推注的5-FU/LV RP方案，從2005年起，NCCN指南I類推薦用于III期結(jié)腸癌術(shù)后的輔助化療，是三個(gè)含奧沙利鉑方案中的一個(gè)（另外兩個(gè)分別是FOLFOX和CAPOX，在NCCN指南里均為I類優(yōu)先推薦）。</h3><h3><br /></h3><h3>這個(gè)存在了十余年的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，為何在2018年遭到NCCN指南摒棄呢？雖然這是意料之外，但細(xì)細(xì)想來，卻屬情理之中。</h3><h3><br /></h3><h3>5-FU自被發(fā)明以來的60余年時(shí)間里，針對其作用特點(diǎn)，最重要的改變是兩個(gè)，一個(gè)是發(fā)現(xiàn)并在大型研究中持續(xù)靜脈輸注要比靜脈推注毒性顯著降低（主要是骨髓毒性和消化道毒性）、療效有所提高；二就是口服制劑的開發(fā)，從最早的FT 207到今天的卡培他濱、替吉奧，就是最好的例子，克服了5-FU不能口服的缺點(diǎn)，也模擬了持續(xù)靜脈輸注的優(yōu)點(diǎn)，臨床得到廣泛應(yīng)用。</h3><h3><br /></h3><h3>發(fā)現(xiàn)FU持續(xù)輸注是較推注更為理想的使用方法后，在歐洲以法國De Gramont教授為代表的臨床學(xué)家籍此開發(fā)了sFU5LV2方案（簡化的FU/LV雙周輸注方案，又叫De Gramont方案），以及以此為基礎(chǔ)聯(lián)合奧沙利鉑的FOLFOX系列方案，以及聯(lián)合伊立替康的FOLFIRI方案，通過大型RCT驗(yàn)證，證明不管是單藥使用FU/LV，還是聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康的方案，使用持續(xù)靜脈輸注的方案均較推注方案毒性降低、耐受性提高、療效提高，因此，臨床上FU/LV的使用逐漸以持續(xù)靜脈輸注來取代靜脈推注。</h3><h3><br /></h3><h3>在20世紀(jì)90年代初期，經(jīng)典的5-FU/LV的推注方案是兩個(gè)，一個(gè)叫Mayo方案（據(jù)說是Mayo Clinic發(fā)明的，每天推注5-FU/LV，第1-5天，每四周重復(fù)），一個(gè)叫RP方案（據(jù)說是美國著名的癌癥中心Roswell Park研究所發(fā)明的，推注5-FU/LV，每周一次，連續(xù)6周，休息2周，8周為1療程），這兩個(gè)方案在當(dāng)時(shí)都是標(biāo)準(zhǔn)的III期結(jié)腸癌輔助化療方案。</h3><h3><br /></h3><h3>后來在奧沙利鉑用于輔助化療的大型RCT中，歐洲人開展了sFU5LV2對比FOLFOX4的MOSAIC研究，美國人開展了RP 推注5-FU/LV對比RP聯(lián)合奧沙利鉑的FLOX方案（奧沙利鉑在每療程的第1、3、5周使用）的NSABP C-07研究，由于這兩個(gè)研究均得到陽性結(jié)果，證明FOLFOX4和FLOX均優(yōu)于當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)FU/LV單藥方案，因此成為新的輔助化療標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案，得到NCCN指南的推薦。但NSABP C-07研究自始至終僅得到主要終點(diǎn)DFS的陽性結(jié)果，但次要終點(diǎn)OS始終為陰性，而MOSAIC和BO 16968(奠定CAPOX用于輔助化療的研究)則不同，DFS和OS兩個(gè)終點(diǎn)最后均取得陽性結(jié)果。也可能基于此原因，NCCN指南在輔助化療推薦中對FOLFOX4和CAPOX方案是I類推薦（首選），但FLOX方案僅為I類推薦，并無"首選"說法。</h3><h3><br /></h3><h3>也許是考慮到治療毒性，NCCN指南在2010年的化療方案中，刪除了Mayo方案，全面啟用sFU5LV2方案，并用mFOLFOX6全面取代FOLFOX4（前者比后者減少了推注的5-FU量，增加了持續(xù)靜脈輸注的5-FU劑量，總體5-FU劑量增加），但依然保留了推注模式的RP方案和FLOX方案，但據(jù)筆者與美國同道間的交流，在臨床實(shí)踐中，這種推注方案使用越來越少。</h3><h3><br /></h3><h3>也許正是基于上述療效和毒性的原因，2018版NCCN指南正式刪除了FLOX方案，因此，我認(rèn)為也算情理之中。但意外的是，在輔助化療的單藥FU/LV方案中，還是依然保留了RP方案，未來還有可能刪除嗎？我們拭目以待吧。而且，不管是刪除FLOX還是保留RP方案，對中國的臨床實(shí)踐幾乎沒有任何影響，因?yàn)镕LOX和RP方案在我國均沒有醫(yī)生使用，中國的《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》和《衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范》均沒有推薦使用這兩個(gè)方案。</h3> <h3 style="text-align: center; "><b style="color: rgb(237, 35, 8);">2. III期結(jié)腸癌輔助化療療程的改變（IDEA研究的影響）</b></h3><h3><br /></h3><h3>基于IDEA研究結(jié)果的這個(gè)更新可以說是2018版NCCN指南最重要的更新，也是大家最期待的。</h3><h3><br /></h3><h3 style="text-align: left;">2017版的III期結(jié)腸癌輔助化療推薦就是"化療6個(gè)月，方案可選FOLFOX或CAPOX（均為I類首選），也可選FLOX（I類）"</h3><h3><br /></h3><h3>2018版將III期結(jié)腸癌輔助化療內(nèi)容更新如下：</h3><h3><br /></h3><h3>- 低危III期（定義為T1-3N1）： 治療推薦包括：首選CAPOX 3個(gè)月，或FOLFOX 3-6個(gè)月（6個(gè)月為I類）；或卡培他濱或5-FU 6個(gè)月。</h3><h3><br /></h3><h3>- 高危III期（定義為T4或N2）：治療推薦包括：首選CAPOX 3-6個(gè)月（6個(gè)月為I類）或FOLFOX 6個(gè)月（I類）；或卡培他濱或5-FU 6個(gè)月。</h3><h3><br /></h3><h3>并增加了一條腳注"對于T1-3N1的III期患者（低危III期），CAPOX方案3個(gè)月的DFS非劣效于6個(gè)月；而FOLFOX方案3個(gè)月對6個(gè)月的非劣效性未被證實(shí)。對于T4或N2的III期患者（高危III期），F(xiàn)OLFOX方案的3個(gè)月DFS劣效于6個(gè)月；但CAPOX方案的3個(gè)月對6個(gè)月的非劣效性未得到證實(shí)。3度以上神經(jīng)毒性在3個(gè)月組顯著低于6個(gè)月組（FOLFOX方案分別為3%對16%，CAPOX組則為3%對9%） "</h3><h3><br /></h3><h3>從上可以看出，NCCN的這次更新，完全忠實(shí)了IDEA研究的亞組結(jié)果，腳注對此進(jìn)行了最好的解釋。毫無疑問，2017年結(jié)直腸癌領(lǐng)域最熱門的研究當(dāng)之無愧就是IDEA。IDEA旨在探討III期結(jié)腸癌術(shù)后含奧沙利鉑的輔助化療， 3個(gè)月是否非劣效于6個(gè)月，由于在此之前一直認(rèn)為具體方案FOLFOX和CAPOX是等效的，因此，IDEA研究并未對方案進(jìn)行隨機(jī)分層，而是由研究者自主決定。</h3><h3><br /></h3><h3>IDEA研究結(jié)果在ASCO首先報(bào)道后引起了極大關(guān)注與討論，尤其是統(tǒng)計(jì)學(xué)上整體研究結(jié)果為陰性，但實(shí)際生存差異又極其微弱，掀起了業(yè)界對于臨床研究"統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義"的大討論，然后在2017年ESMO年會(huì)又開設(shè)特別專場對此進(jìn)行討論，業(yè)界基本認(rèn)可了要在臨床意義的基礎(chǔ)上去接受各亞組分析結(jié)果，具體表現(xiàn)在將III期結(jié)腸癌分為低危和高危組、按照實(shí)際化療方案FOLFOX和CAPOX方案來進(jìn)行亞組分析，詳細(xì)結(jié)果如下：低危組，使用CAPOX方案時(shí)，3/6個(gè)月的3年DFS分別是85%和83.1%，HR=0.85 (0.71-1.01)，非劣效達(dá)成；而使用FOLFOX時(shí)，則分別是81.9%和83.5%，HR=1.10 (0.96-1.26)，非劣效未達(dá)成。高危組，使用CAPOX方案時(shí)，3/6個(gè)月的3年DFS分別是64.1%和64%，HR=1.02 (0.89-1.17)，非劣效未達(dá)成；而使用FOLFOX時(shí)，則分別是61.5%和64.7%，HR=1.20 (1.07-1.35)，劣效性達(dá)成。</h3><h3><br /></h3><h3>IDEA研究對現(xiàn)時(shí)臨床實(shí)踐最大的顛覆和啟示有2點(diǎn)：III期基本里有不同危險(xiǎn)度的群體，兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案CAPOX和FOLFOX也許是不同的。IDEA研究的結(jié)果顯示，3個(gè)月對比6個(gè)月，選用CAPOX時(shí)更容易達(dá)成非劣效，而選用FOLFOX方案則不但達(dá)不到非劣效，還容易體現(xiàn)為劣效。因此，NCCN指南正是基于危險(xiǎn)度和實(shí)際使用的方案來更新了上述推薦。</h3><h3><br /></h3><h3>當(dāng)然，這次的NCCN指南更新并沒有特別強(qiáng)調(diào)患者的"主觀治療意愿"，而這在ESMO年會(huì)上則體現(xiàn)得特別明顯，創(chuàng)造性的將患者分為"抗癌斗士"和"宿命論者"，并在治療推薦時(shí)有所考慮。</h3><h3><br /></h3><h3>2017年11月6日，在徐瑞華院長的主持下，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院制定了自己醫(yī)院關(guān)于III其結(jié)腸癌輔助化療的"中腫共識(shí)"，具體如下：低?；颊撸瓌t上3個(gè)月，如果患者治療意愿強(qiáng)烈且耐受性好，充分知情后可以考慮延長到6個(gè)月；高危患者原則上6個(gè)月，如果治療意愿或耐受性不好，充分知情后可以縮短療程或停用奧沙利鉑后用卡培他濱或5-FU治療至6個(gè)月；具體方案的選擇首先考慮患者的耐受性及毒性譜，優(yōu)先推薦CAPOX，一旦選擇使用/或患者只能使用FOLFOX，建議化療療程依然還是6個(gè)月，不管危險(xiǎn)度如何。</h3><h3><br /></h3><h3>對比"中腫共識(shí)"和NCCN 2018推薦，可以發(fā)現(xiàn)除了患者治療意愿這一點(diǎn)外，兩個(gè)推薦是高度一致的，尤其是在關(guān)于方案的選擇方面。</h3><h3><br /></h3><h3>2018年的輔助化療，將掀開新的篇章。</h3> <h3 style="text-align: center; "><span style="color: rgb(22, 126, 251);"><b>2018 NCCN 指南V1版推薦</b></span></h3> <h1><b style="color: rgb(237, 35, 8);">3. BRAF V600E突變的mCRC患者，BRAF抑制劑維羅非尼獲三線治療推薦</b></h1><h3><br /></h3><h3><br /></h3><h3>基于SWOG S1406的研究結(jié)果，NCCN 2018版推薦BRAF V600E突變的mCRC患者，推薦"伊立替康+西妥昔單抗或帕尼單抗+維羅非尼"（即VIC方案）作為三線治療，并將原來的腳注" 逐漸增多的數(shù)據(jù)表明BRAF V600E基因突變者，將不太可能對西妥昔單抗或帕尼單抗的治療產(chǎn)生應(yīng)答，不管是單藥還是與細(xì)胞毒化療聯(lián)合"修改為" BRAF V600E基因突變者，將不太可能對西妥昔單抗或帕尼單抗的治療產(chǎn)生應(yīng)答，除非與BRAF抑制劑聯(lián)合使用"。</h3><h3><br /></h3><h3>除了BRAF抑制劑獲得推薦以外，此更新還有一個(gè)含義：舊版指南不推薦在BRAF突變者中單純使用EGFR單抗，而新版指南推薦在聯(lián)合BRAF抑制劑的情況下使用EGFR。</h3><h3><br /></h3><h3>伴BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者預(yù)后很差，對現(xiàn)有治療的療效都欠佳，對EGFR單抗的療效也一直存在爭議，目前認(rèn)為最有效的治療模式也許是FOLFOXIRI（氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康）+/-貝伐珠單抗，但由于FOLFOXIRI方案毒性和耐受性問題，臨床使用一直受到限制。</h3><h3><br /></h3><h3>當(dāng)BRAF抑制劑被成功應(yīng)用在黑色素瘤并取得成功以后，業(yè)界就嘗試使用該思路來治療同樣具有BRAF V600E突變的mCRC患者，結(jié)果不如人意，單純使用BRAF抑制劑無法取得療效，當(dāng)時(shí)一種解釋就是也許BRAF突變并不是mCRC的驅(qū)動(dòng)基因。</h3><h3><br /></h3><h3>在基礎(chǔ)研究中已經(jīng)明確，BRAF是人類EGFR信號傳導(dǎo)通路上位于RAS下游的一個(gè)基因。它的突變會(huì)導(dǎo)致EGFR通路失活，從而使得EGFR單抗的抗瘤活性無法發(fā)揮，由此而來的一個(gè)治療思路就是聯(lián)合使用BRAF抑制劑和EGFR單抗。</h3><h3><br /></h3><h3>SWOG S1406（ASCO 2017 #3505）就是借用如此理念的一個(gè)臨床研究。99例BRAF V600E突變但RAS野生型的mCRC患者，接受過至少一線治療失?。ú缓珽GFR單抗）后，隨機(jī)接受伊立替康/西妥昔單抗加或不加BRAF抑制劑威羅菲尼(vemurafenib)，結(jié)果顯示主要終點(diǎn)PFS（無疾病進(jìn)展生存）從2.0月顯著延長至4.4月（HR 0.42， 95% CI 0.26-0.66, p<0.001）,次要終點(diǎn)ORR(客觀緩解率)也顯著改善（4%提高到16%，p=0.001）。</h3><h3>SWOG S1406研究是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)典范，為BRAF突變mCRC這一特殊群體確立了未來有效的治療模式，也為其他領(lǐng)域的治療開辟了新的思路（比如KRAS突變/MSS患者聯(lián)合PD-L1單抗和MEK抑制劑的治療，因?yàn)楹笳呖梢宰孧SS患者提高免疫原性，從而變?yōu)閷γ庖咧委熋舾校?lt;/h3> <h3> <b style="font-size: 20px; text-align: center; color: rgb(237, 35, 8);">4. 啟用AJCC TNM 第八版分期系統(tǒng)</b></h3><h3><br /></h3><h3>與第七版分期系統(tǒng)相比，第八版分期系統(tǒng)的唯一改變是將伴有腹膜播散轉(zhuǎn)移的情況單獨(dú)列為M1c，相應(yīng)分期為IVc。因此，第八版中，結(jié)直腸癌II~IV期疾病全部均有3個(gè)亞組a、b、c。</h3><h3> </h3><h1 style="text-align: center;"><b style="color: rgb(237, 35, 8);">5 新增加了"影像檢查的原則"章節(jié)</b><br /></h1><h3><br /></h3><h1>2018版新指南將所有有關(guān)影像檢查的表述、條目、腳注統(tǒng)一集中一起，成立新的章節(jié)"影像檢查的原則"，代碼為COL-A。并按"初始診斷檢查/分期"、"療效評估"和"隨訪監(jiān)測"三個(gè)部分進(jìn)行說明，對臨床實(shí)踐中不同影像方法的選擇更有指導(dǎo)性。<br /></h1>