常見(jiàn)的降尿酸藥物不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)方法

封丘縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

目前中國(guó)高尿酸血癥（HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢(shì)。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生最重要的生化基礎(chǔ)和根本原因， HUA 也是多種心血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)疾?。ùx綜合征、2 型糖尿病、高血壓、心血管事件、慢性腎病等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此需要很好地去管理。 管理高尿酸除了生活調(diào)理，飲食控制外，最重要的是降尿酸藥物的應(yīng)用。臨床常用的降尿酸藥物有多種，由于這些藥物都存在這樣或那樣的一些副作用，導(dǎo)致許多患者包括我們的部分醫(yī)生對(duì)降尿酸藥有誤解，存在抗拒使用的心理，事實(shí)上我們不能因噎廢食，對(duì)于降尿酸藥，只要規(guī)范使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，這些副作用完全是可控的。下面我們就來(lái)談?wù)劤Ｓ媒的蛩崴幬锏母弊饔眉捌浞婪洞胧?，希冀?duì)大家臨床用藥有所幫助。 臨床常見(jiàn)的降尿酸藥物主要有三大類：抑制尿酸生成的藥物，如別嘌呤醇、非布司他；促進(jìn)尿酸排泄的藥物，如苯溴馬隆、丙磺舒及促進(jìn)尿酸分解的藥物如拉布立酶、聚乙二醇重組尿酸酶；此外，還有一些輔助的降尿酸藥物，如碳酸氫鈉，下面分別介紹： 一、抑制尿酸生成的藥物 1、別嘌呤醇的副作用及防范措施   副作用： 別嘌呤醇是臨床應(yīng)用最久、最常用的降尿酸藥物，其主要功效是抑制尿酸生成。其副作用主要有：胃腸道癥狀（腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等）、腎臟損害（浮腫、少尿、蛋白尿、腎功能衰竭等）、肝功能損害（轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等）、骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板減少或貧血等）及過(guò)敏反應(yīng)。尤其需要注意的是皮膚過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致全身性的剝脫性皮炎而危及生命。另外曾有報(bào)道服用別嘌呤醇藥物后飲酒出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)的病例。 防范措施： 只要從小劑量開(kāi)始（100 mg/d），并定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能，別嘌呤醇所致的肝腎功能損害應(yīng)當(dāng)是可控的。需要格外警惕“過(guò)敏反應(yīng)”?；颊叻迷撍幒螅绻霈F(xiàn)皮疹、瘙癢、發(fā)熱等不適，首先要考慮別嘌呤醇過(guò)敏，此時(shí)應(yīng)立即停藥，及時(shí)給予對(duì)癥處理。 目前認(rèn)為，別嘌呤醇過(guò)敏與患者攜帶HLA-B5801基因有關(guān)，為了化解臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，建議患者在服用別嘌呤醇之前先做HLA-B5801基因篩查，如果篩查結(jié)果陽(yáng)性，則須換用其它降尿酸藥物，如非布司他等。 多飲水及避免飲酒：患者使用別嘌呤醇藥物期間需要多飲水，有助于促進(jìn)尿酸排泄，由于服用別嘌呤醇藥物后飲酒可能出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，建議患者服用該藥物期間禁酒。 2、非布司他副作用及防范措施   副作用： 非布司他通過(guò)抑制嘌呤氧化成為尿酸，從而達(dá)到降低血液中尿酸含量的一種藥物。相比于其它的降尿酸藥物，非布司他比較專一，因?yàn)樗灰种泣S嘌呤氧化酶這一種物質(zhì)，除此之外，不影響其他器官的代謝，因此，副作用較小。但非布司他經(jīng)肝臟代謝，仍然有可能會(huì)傷肝，引起轉(zhuǎn)氨酶升高；非布司他一般在痛風(fēng)緩解期，作為降低尿酸的藥物使用，但在服用非布司他的過(guò)程中也可能出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作。這是因?yàn)椋遣妓舅的蛩嵝Ч麖?qiáng)勁，如果用藥劑量過(guò)大，血液中的尿酸急劇降低，就會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)中沉積的痛風(fēng)石變成結(jié)晶溶出，而溶出的結(jié)晶會(huì)招致免疫細(xì)胞的攻擊，產(chǎn)生炎癥，引起關(guān)節(jié)疼痛、痛風(fēng)。 非布司他也會(huì)出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，在 2012 年由美國(guó)學(xué)者首次報(bào)道，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹等，國(guó)內(nèi)也有類似臨床報(bào)道。如發(fā)生常需抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素治療，使用過(guò)程中應(yīng)引起重視。 越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)非布司他治療時(shí)的心血管不良反應(yīng)，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)緩等。目前還需要更多的循證研究證明非布司他與心血管不良反應(yīng)的因果關(guān)系。 防范措施： 服藥前后都應(yīng)該監(jiān)測(cè)肝功能，尤其是轉(zhuǎn)氨酶水平。服藥期間，任何時(shí)候出現(xiàn)肝功能受損的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹不適、尿色加深、黃疸等，都應(yīng)該立即就醫(yī)檢查肝功能。  服藥期間，痛風(fēng)的發(fā)作頻率可能會(huì)增加，為避免這種情況出現(xiàn)，建議痛風(fēng)患者一定不要急于求成，建議低劑量服藥，定期監(jiān)測(cè)尿酸值，等低劑量吃了一段時(shí)間后，尿酸還未達(dá)標(biāo)，再加大劑量也不遲，這樣可以避免尿酸值下降過(guò)快誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。 如發(fā)生過(guò)敏常需抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素治療。 鑒于非布司他治療時(shí)有可能出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)（尤其是兼有心血管疾病者），因此患者服用非布司他后，應(yīng)注意心血管系統(tǒng)的觀察。 二、促進(jìn)尿酸排泄的藥物 1、苯溴馬隆的副作用及防范措施   副作用： 苯溴馬隆主要是通過(guò)促進(jìn)尿酸經(jīng)腎臟排泄來(lái)發(fā)揮作用。與別嘌呤醇相比，消化道反應(yīng)輕微，可致腹瀉，皮膚過(guò)敏少見(jiàn)，其主要缺點(diǎn)在于，在促進(jìn)尿酸排泄時(shí)，如果尿量不足，患者可能因排泄尿酸過(guò)多而形成泌尿系結(jié)石。 另外苯溴馬隆可引起細(xì)胞溶解性肝炎（急性發(fā)作，比較難以控制），有導(dǎo)致肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。 防范措施： 為減少胃腸道不良反應(yīng)，苯溴馬隆應(yīng)在早餐后服用。 苯溴馬隆可使尿液中的尿酸濃度增加，超飽和后可形成尿酸鹽結(jié)晶，導(dǎo)致尿路結(jié)石及腎損害。為此，建議患者服藥從小劑量開(kāi)始，最好在白天服用（因?yàn)橐归g喝水少），注意多飲水，飲水量不得少于每日 1500～2000毫升，這樣可起到增加尿量、沖刷尿道、加強(qiáng)尿酸排泄的作用。另外，服用苯溴馬隆的患者尿液往往偏酸性（因?yàn)槟蛩岜旧沓嗜跛嵝裕?，而尿酸在堿性尿液中的溶解度比在酸性尿液中更高，因此，患者在服用該藥前后要注意監(jiān)測(cè)尿液的酸堿度（一般用藥前兩周檢測(cè)，用藥后至少每月檢測(cè)一次），必要時(shí)加用碳酸氫鈉，以使尿液的pH值不至偏酸性，以利于尿酸的排泄。此外，腎小球?yàn)V過(guò)率小于30毫升/分鐘者，或已存在泌尿系結(jié)石者禁用此類藥物。 長(zhǎng)期用藥時(shí)，應(yīng)定期檢查肝功能。用藥期間，若出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油膩、尿色深黃等立即就診。 2、丙磺舒副作用及防范措施   副作用： 要在痛風(fēng)發(fā)作間期和慢性期使用以控制高尿酸血癥，適用于血尿酸增高、腎功能尚好、每天尿酸排出不多的病人，也用于噻嗪類利尿劑所致或有發(fā)生痛風(fēng)危險(xiǎn)的高尿酸血癥的治療，副作用主要有消化道反應(yīng)如惡心或嘔吐等，見(jiàn)于約5%的服用者，偶可引起消化性潰瘍；能促進(jìn)腎結(jié)石形成；與同類藥（其他磺胺類）有交叉過(guò)敏反應(yīng)包括皮疹、皮膚瘙癢及發(fā)熱等，但少見(jiàn)；偶引起白細(xì)胞減少、骨髓抑制及肝壞死等少見(jiàn)不良反應(yīng)。 防范措施： 飯后服用可減輕胃腸道反應(yīng)，服藥期間需要喝大量水（每天2500ml左右），并加服碳酸氫鈉，應(yīng)保證尿pH值6.0～6.5，防止尿酸鹽在泌尿道形成尿結(jié)石。腎功能低下，對(duì)磺胺類藥過(guò)敏者慎用，不與水楊酸類、利尿酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服，伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用溶解細(xì)胞的抗癌藥放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病，服藥期間定期檢查血和尿PH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸。 三、促進(jìn)尿酸分解的藥物 拉布立酶及聚乙二醇重組尿酸酶的副作用及防范措施 副作用： 這兩種藥物屬于尿酸酶制劑，其作用機(jī)制是將尿酸分解為更溶于水的尿囊素酶，通過(guò)促進(jìn)尿酸分解降低尿酸，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者或急性尿酸性腎病。拉布立酶具有很高的免疫原性，容易引起超敏反應(yīng)，其他常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱，惡心，嘔吐和皮疹，發(fā)生率分別為6.8%、1.7%、1.4%和1.4%，腹瀉（0.9%）、頭痛（0.9%）、過(guò)敏（0.6%）等較少見(jiàn)，此外其半衰期短，須反復(fù)給藥；聚乙二醇重組尿酸酶在免疫原性和半衰期方面有所改進(jìn)，但仍然具有一定的免疫原性，也存在半衰期短的缺點(diǎn)。有研究報(bào)道，使用尿酸酶存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。 防范措施： 有變應(yīng)性反應(yīng)史者應(yīng)慎用。有資料表明，使用本品有可能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。已有研究顯示，使用免疫抑制劑如他克莫司、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素或硫唑嘌呤，可降低抗聚乙醇尿酸酶抗體產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。 目前此類藥物國(guó)內(nèi)均尚未上市，價(jià)格較貴，僅做了解。 四、碳酸氫鈉的副作用及防范措施 副作用： 碳酸氫鈉可以堿化尿液，促進(jìn)尿酸排泄，是降尿酸治療的輔助用藥。碳酸氫鈉含有鈉離子和碳酸氫根，呈堿性，長(zhǎng)期大量服用可引起腹脹、噯氣，血鈉升高，加重水鈉潴留及心臟負(fù)擔(dān)，誘發(fā)心力衰竭和堿中毒及血壓增高。 防范措施： 服用碳酸氫鈉期間，一方面要注意觀察有無(wú)心慌、胸悶、浮腫等心力衰竭征象，尤其是老年人或有心功能不全、高血壓的患者要格外小心，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。另一方面，還要注意監(jiān)測(cè)尿pH值，使尿pH維持在6.2～6.9，如果尿pH值大于7.0，容易形成草酸鈣結(jié)石，需要停用促進(jìn)尿酸排泄的降尿酸藥。 　　   封丘縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科簡(jiǎn)介      內(nèi)分泌科是我院臨床重點(diǎn)科室之一，近年來(lái)得到快速發(fā)展，科室技術(shù)力量雄厚，人才梯隊(duì)合理，是集醫(yī)療、教學(xué)為一體的綜合性科室，科室現(xiàn)有醫(yī)護(hù)人員20余名，副主任醫(yī)師1人，主治醫(yī)師6人，住院醫(yī)師1人，糖尿病?？谱o(hù)士2人。配備先進(jìn)胰島素泵10臺(tái)，每年派選骨干醫(yī)師分別于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院進(jìn)修學(xué)習(xí)，對(duì)內(nèi)分泌科常見(jiàn)病、多發(fā)病有豐富的臨床診治經(jīng)驗(yàn)，尤其對(duì)內(nèi)分泌疾病，如：Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病的分型診斷，糖尿病強(qiáng)化治療，糖尿病及急慢性并發(fā)癥，糖尿病足病，糖尿病腎病，糖尿病周圍神經(jīng)病變，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，甲狀腺功能減退癥，甲狀腺炎，內(nèi)分泌相關(guān)性高血壓篩查，腺垂體功能減退癥，電解質(zhì)紊亂查因等方面獨(dú)具特色。本科病區(qū)設(shè)病床80余張，病房環(huán)境優(yōu)美、舒適、整潔，醫(yī)護(hù)人員技術(shù)過(guò)硬、態(tài)度和藹、語(yǔ)言親切，全體醫(yī)務(wù)人員秉承“救死扶傷”的服務(wù)宗旨，熱誠(chéng)為您提供全程、優(yōu)質(zhì)、高效、溫馨的服務(wù)。

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